一种冷却‑溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法技术

本发明专利技术涉及化合物分离提纯技术领域，具体涉及一种冷却‑溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，该方法以去离子水为溶剂将粗盐溶解，再加入乙二醇并将溶液升温至40～45℃，接着用双氧水进行氧化、活性炭进行脱色，然后将混合溶液搅拌升温至70‑75℃，趁热过滤后将滤液冷却至20‑30℃结晶，过滤后向滤液中加入丙酮进行溶析结晶，再次过滤，滤液经蒸馏后分离出丙酮和水循环使用，两次结晶得到的精品左盐收率高达80％以上。本发明专利技术方法工艺简单，能够在常温下进行，不需要深冷结晶，能耗低，溶剂丙酮和水基本能完全回收并循环利用，排污少。

【技术实现步骤摘要】
一种冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法
本专利技术涉及精细化学品的分离纯化
，具体涉及一种通过冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法。
技术介绍
左磷右胺盐也称为磷霉素左旋右旋苯乙胺盐，学名左旋顺-1,2-环氧丙基膦酸-D-α-苯乙胺盐，是Glamkowski法制备磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨丁三醇等新型色谱除菌药的中间体。工业上左磷右胺盐的精制是通过以乙醇为溶剂的冷却结晶的方式实现。由于左磷右胺盐在乙醇中的溶解度较小，且低温时整个体系容易完全凝固，因此实际溶解左磷右胺盐时乙醇用量较大，通常在1:8左右。此外，左磷右胺盐的溶解温度在70-75℃，接近乙醇的沸点，因此在实际操作中乙醇的挥发现象十分严重，造成了大量溶剂损失，增加了生产成本。同时乙醇的大量挥发也会使操作环境恶化，影响操作者的健康并带来火灾和爆炸的安全隐患。已有专利公开了以水代替乙醇作为溶剂，通过冷却结晶来精制左磷右胺盐。由于左磷右胺盐在水中的溶解度比在乙醇中大得多且水的挥发性小，因此该方法能够大幅提高单批处理能力且溶剂损失小。但是，低温下左磷右胺盐在水中的溶解度仍然比在乙醇中大很多，这导致了为尽可能多的回收左磷右胺盐，就需要将溶液冷却至更低的温度，而水的比热是乙醇比热的三倍，因此这就需要增加较大能耗，相应的左磷右胺盐水溶液加热升温过程消耗的能耗也较高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术精制左磷右胺盐过程中存在的上述不足，提出了一种通过冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，并确定了最佳的工艺参数，包括粗品左磷右胺盐与水混合的比例、冷却结晶的最佳终止温度、溶剂的种类及用量。该方法克服了现有技术中普遍存在的设备利用率低、溶剂损失大、操作环境差以及能耗高等缺点，为工业上左磷右胺盐结晶精制工艺的产业化提供了依据。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：一种冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，包括以下步骤：(a)将粗品左磷右胺盐与去离子水混合，再加入乙二醇并加热升温，最后加入双氧水进行氧化反应；(b)反应完成后向混合溶液中加入活性炭进行脱色，继续升温后进行抽滤，用去离子水洗涤，合并洗涤液和滤液；(c)将步骤(b)得到的混合滤液冷却结晶，抽滤后得精品左磷右胺盐；(d)向步骤(c)所得滤液中加入丙酮，搅拌均匀后抽滤得到精品左磷右胺盐；(e)合并精品左磷右胺盐并干燥，将步骤(d)所得滤液进行蒸馏，回收丙酮和水循环使用。按照上述方案，粗品左磷右胺盐与去离子水混合时的质量比为1:1.5-3.5。优选的，粗品左磷右胺盐与去离子水混合时的质量比为1:2.5-3。按照上述方案，粗品左磷右胺盐与乙二醇、双氧水的质量比为1:0.1-0.25:0.1-0.2。按照上述方案，步骤(a)中加入乙二醇后将溶液加热至40-45℃，氧化反应时间为30min。按照上述方案，步骤(b)中在50℃向溶液中加入活性炭进行脱色，脱色完成后将溶液升温至70-75℃进行抽滤，活性炭的加入量为粗品左磷右胺盐质量的1-2％。按照上述方案，步骤(c)中混合滤液冷却至20-30℃进行结晶。按照上述方案，步骤(d)中丙酮的加入量与步骤(a)中去离子水的质量比为7-10:1。优选的，步骤(d)中丙酮的加入量与步骤(a)中去离子水的质量比为9:1。丙酮的加入量越多左磷右胺盐的收率越高，但考虑到经济因素，此比例既能保证精制效果又能兼顾整个工艺的经济性。本专利技术以去离子水为溶剂，经双氧水氧化、活性炭吸附脱色等除杂工艺，采用冷却结晶和溶析结晶相耦合的新工艺高收率的制得了精品左磷右胺盐，并且将溶析结晶时加入的丙酮溶剂和溶解时加入的水回收循环使用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)充分利用左磷右胺盐在水中溶解度大、随温度变化也大的特性，以适量水为溶剂，在75℃至室温附近采用冷却结晶的方式制备精品左磷右胺盐，提高了单批次设备利用率；同时由于水的挥发性小，溶剂损失小，人工操作环境大大改善。(2)利用左磷右胺盐在丙酮中溶解度极低的特性，以丙酮为溶析溶剂，在常温下进行溶析结晶，避免了需要低温(-8℃-2℃)进一步冷却结晶回收左磷右胺盐的操作，大大节省了能量消耗；此外，通过优化丙酮的加入量可以实现左磷右胺盐的最大化经济回收。(3)溶析结晶进一步回收左磷右胺盐时，充分利用水与丙酮沸点相差较大(36℃)、极易分离的特性，采用普通常压精馏即可实现高纯度丙酮以及水的完全回收、循环使用，溶剂损失极低。(4)本专利技术方法的总收率在80％(干基)左右，比现有单纯冷却结晶工艺高3-5％。具体实施方式为使本领域普通技术人员充分理解本专利技术的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。以下实施例仅为本专利技术的较佳实施方式，并不对本专利技术的技术方案构成限定。一种冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，包括以下步骤：(a)按照1:1.5-3.5:0.1-0.25:0.1-0.2(粗盐与水的比例优选为1:2.5-3)的质量比将粗品左磷右胺盐与去离子水混合，再加入乙二醇并加热升温至40-45℃，最后加入双氧水氧化反应30min；(b)反应完成后待溶液温度为50℃时，向混合溶液中加入1-2％(以粗品左磷右胺盐质量作为参照)的活性炭进行脱色，脱色完后继续升温至70-75℃进行抽滤，用去离子水洗涤活性炭，合并洗涤液和滤液；(c)将步骤(b)得到的混合滤液冷却至20-30℃进行结晶，抽滤后得精品左磷右胺盐；(d)按照溶解粗品左磷右胺盐所用的去离子水与丙酮的质量比1:7-10(优选为1:9)的比例向步骤(c)得到的滤液中加入丙酮，搅拌均匀后经抽滤得到精品左磷右胺盐；(e)合并前面两步冷却结晶和溶析结晶制得的精品左磷右胺盐并干燥，将步骤(d)所得滤液进行蒸馏，得到的丙酮循环回用于溶析结晶，得到的水循环回用于粗品左磷右胺盐的溶解。实施例1为验证本专利技术新工艺的可行性以及能否达到较高的收率，在省去除杂步骤的前提下用左磷右胺盐精盐进行了冷却-溶析耦合结晶实验。首先将40.22克左磷右胺盐精盐(干基)与121.2克去离子水混合，将混合溶液搅拌加热至75℃完全溶解，然后使其自然冷却至室温，过滤后干燥获得26.7克精品左磷右胺盐。向前一步所得滤液中加入850g丙酮，搅拌30分钟后过滤，将滤饼干燥后获得5.44克精品左磷右胺盐，合计获得32.14克精品左磷右胺盐，总收率79.9％(干基)。验证实验表明本专利技术方法确实可行并且能够获得较高的收率。实施例2将40.22克左磷右胺盐粗盐(湿基)与120.63克去离子水混合，再加入8.11克乙二醇，将混合溶液加热至40～45℃，接着加入5.05克质量分数为50％的双氧水,氧化反应30min。氧化反应完成后将混合溶液温度升至50℃，再加入0.6克活性炭进行脱色，继续加热使混合溶液升温至70℃,待物料全溶后抽滤出活性炭。用适量去离子水洗涤活性炭，合并洗涤水与滤液。将混合滤液自然冷却至25-26℃，过滤后干燥，得到22.92克精品左磷右胺盐。向前一步滤液中加入1000克丙酮，搅拌30分钟后过滤，将滤饼干燥后获得8.69克精品左磷右胺盐，合计获得31.61克精品左磷右胺盐，总收率83.4％(干基)。将最后一步丙酮溶析后所得的滤液旋转蒸馏，回收丙酮和水循环使用。实施例3将5.00克左磷右胺盐粗盐(湿基)与15本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冷却‑溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将粗品左磷右胺盐与去离子水混合，再加入乙二醇并加热升温，最后加入双氧水进行氧化反应；(b)反应完成后向混合溶液中加入活性炭进行脱色，继续升温后进行抽滤，用去离子水洗涤，合并洗涤液和滤液；(c)将步骤(b)得到的混合滤液冷却结晶，抽滤后得精品左磷右胺盐；(d)向步骤(c)所得滤液中加入丙酮，搅拌均匀后抽滤得到精品左磷右胺盐；(e)合并精品左磷右胺盐并干燥，将步骤(d)所得滤液进行蒸馏，回收丙酮和水循环使用。

【技术特征摘要】
2016.12.20 CN 20161118356491.一种冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将粗品左磷右胺盐与去离子水混合，再加入乙二醇并加热升温，最后加入双氧水进行氧化反应；(b)反应完成后向混合溶液中加入活性炭进行脱色，继续升温后进行抽滤，用去离子水洗涤，合并洗涤液和滤液；(c)将步骤(b)得到的混合滤液冷却结晶，抽滤后得精品左磷右胺盐；(d)向步骤(c)所得滤液中加入丙酮，搅拌均匀后抽滤得到精品左磷右胺盐；(e)合并精品左磷右胺盐并干燥，将步骤(d)所得滤液进行蒸馏，回收丙酮和水循环使用。2.如权利要求1所述的一种冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，其特征在于：粗品左磷右胺盐与去离子水混合时的质量比为1:1.5-3.5。3.如权利要求2所述的一种冷却-溶析耦合结晶精制左磷右胺盐的方法，其特征在于：粗品左磷右胺盐与去离子水混合时的质量比为1:2.5-3。4.如权利要求1所述的一种冷却-溶析...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙秉文，谢竞祺，王子乐，丁一刚，查树义，杜治平，刘生鹏，邓伏礼，
申请(专利权)人：武汉工程大学，湖北迅达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42