Copanlisib及其二盐酸盐的合成制造技术

本发明专利技术涉及制备copanlisib和copanlisib二盐酸盐的新方法、新中间体化合物以及所述新中间体化合物用于制备所述copanlisib的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Copanlisib及其二盐酸盐的合成专利
本专利技术涉及制备2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(7)和2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(8)的新方法，和新中间体化合物以及所述新中间体化合物用于制备所述2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(7)和2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(8)的用途：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺,COPANLISIB,(7)；2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，(8)。专利技术背景2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(7)(其在下文称为“copanlisib”)是具有新作用机制(抑制I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3Ks))的专有癌症药物。这类激酶是有吸引力的靶标，因为PI3Ks在用于存活和增殖的表面受体的细胞信号转导中起主要作用。Copanlisib在体外和体内均显示对多种组织学类型的肿瘤的广谱活性。Copanlisib可按照作为WO04/029055A1于2004年4月8日公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377(其全文通过引用并入本文)第26页及以下中给出的方法来合成。Copanlisib在作为WO2008/070150A1于2008年6月12日公开的国际专利申请PCT/US2007/024985(其全文通过引用并入本文)中作为实施例13的化合物2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺公开。Copanlisib可按照WO2008/070150第9页及以下和第42页及以下中给出的方法来合成。所述式(I)化合物的生物测试数据在WO2008/070150第101至107页中给出。2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(8)(其在下文称为“copanlisib二盐酸盐”)在作为WO2012/136553于2012年10月11日公开的国际专利申请PCT/EP2012/055600(其全文通过引用并入本文)中作为实施例1和2的化合物公开：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；该化合物可按照所述实施例1和2中给出的方法来合成。Copanlisib可以以一种或多种互变异构形式存在：互变异构体(有时称为质子转移互变异构体)是通过氢原子的迁移伴随一或多个单键及一或多个毗邻双键的迁移而相关联的两种或更多种化合物。Copanlisib可例如以互变异构形式(Ia)、互变异构形式(Ib)或互变异构形式(Ic)存在，或可如以下所绘示作为任何这些形式的混合物存在。所有此类互变异构形式意欲包括在本专利技术的范围内。Copanlisib可以以溶剂化物存在：用于本专利技术目的的溶剂化物是溶剂与固态copanlisib的络合物。示例性的溶剂化物包括但不限于copanlisib与乙醇或甲醇的络合物。Copanlisib可以以水合物存在：水合物是特定形式的溶剂化物，其中溶剂是水。如上文所提及，copanlisib在WO2008/070150中描述于第9页及以下，且可按照其中第42页及以下给出的方法来合成，即：反应方案1：在反应方案1中，乙酸香草酯可经由硝化条件(例如纯发烟硝酸或在另一强酸(例如硫酸)存在下的硝酸)转化为中间体(III)。预期中间体(III)中的乙酸酯将在质子溶剂(例如甲醇)中在碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾)存在下水解。保护中间体(IV)以产生式(V)化合物可通过标准方法(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;Wiley&Sons:NewYork,1999)完成。将式(V)化合物转化为式(VI)化合物可使用氨在非质子溶剂(例如THF或二氧杂环己烷)中在碘存在下实现。式(VI)中硝基的还原可使用于乙酸中的铁或氢气在适宜的钯、铂或镍催化剂存在下完成。将式(VII)化合物转化为式(VIII)的咪唑啉最佳地使用乙二胺在催化剂(例如元素硫)存在下在加热下来完成。式(VIII)化合物环化为式(IX)化合物使用溴化氰在卤化溶剂(例如DCM或二氯乙烷)中在胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下完成。式(IX)中保护基的移除将取决于所选基团且可通过标准方法(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;Wiley&Sons:NewYork,1999)完成。式(X)中酚的烷基化可使用碱(例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾)在极性非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中完成，且引入具有适当离去基(例如卤素或磺酸酯基团)的侧链。最后，式(I)的酰胺可使用活化酯(例如酰氯和酸酐)来形成，或替代性地使用羧酸和适当的偶联剂(例如PYBOP、DCC或EDCI)于极性非质子溶剂中形成。反应方案2:在反应方案2中，如上文所述制备的式(IV)化合物可使用氨在非质子溶剂(例如THF或二氧杂环己烷)中在碘存在下转化为式(XII)的结构。式(XII)中的酚的烷基化可使用碱(例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾)于极性非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中实现，且引入具有适当离去基(例如卤素或磺酸酯基团)的侧链。式(XIII)中硝基的还原可使用于乙酸中的铁或氢气在适宜钯、铂或镍催化剂存在下完成。将式(XIV)化合物转化为式(XV)的咪唑啉最佳地使用乙二胺在催化剂(例如元素硫)存在下在加热下来完成。将式(XV)化合物环化为式(XVI)化合物使用溴化氰在卤化溶剂(例如DCM或二氯乙烷)中在胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下完成。最后，式(I)的酰胺可使用活化酯(例如酰氯和酸酐)形成，或替代性地使用羧酸及适当的偶联剂(例如PYBOP、DCC或EDCI)于极性非质子溶剂中形成。上文的两个已知合成路径反应方案1及2具有许多缺点，这些缺点尤其会在较大规模时造成问题：•由于安全担忧，易氧化分子的分批硝化对于按比例扩大会成问题。为此，我们研发了经由微量反应技术的连续方法，如实施例1(参见下文)中所例示。•使用氨及碘作为试剂将醛基转化为腈是危险的，因为氨及碘可形成高灵敏性爆炸物质三碘化氮。•使用乙二胺环化为咪唑啉环需要硫。由于硫在具有固定反应器及管道的技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备copanlisib(7)的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.07 EP 14192202.11.制备copanlisib(7)的方法：包括以下步骤：步骤A6：其中使式(6)化合物：与式(6b)化合物：任选在催化剂例如N,N-二甲基-4-氨基吡啶存在下，任选在偶联剂例如N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，任选在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中反应，由此提供copanlisib(7)：所述式(6)化合物：通过以下步骤A5制备：其中使式(5)化合物：任选在碱例如三乙胺存在下与增环剂例如溴化氰任选在溶剂例如二氯甲烷中反应，由此提供式(6)化合物；所述式(5)化合物：通过以下步骤A4制备：其中使式(4)化合物：与氢在水润湿的碳载5%钯/1%铁催化剂存在下在溶剂例如甲醇中反应，由此提供式(5)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(4)化合物：通过以下步骤A3制备：其中使式(3)化合物：与乙二胺任选在N-溴琥珀酰亚胺存在下，任选在溶剂例如二氯甲烷中反应，由此提供式(4)化合物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(3)化合物：通过以下步骤A2制备：其中使式(2)化合物：任选在溶剂例如乙腈中，任选在碱例如碳酸钾存在下，与式(2a)化合物：任选在溶剂例如乙腈中，任选在加热下例如在回流加热下反应，由此提供式(3)化合物。4.根据权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG彼得斯，J施蒂尔，K洛维斯，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE