作为呼吸道合胞体病毒RNA复制抑制剂的4’-乙烯基取代的核苷衍生物制造技术

本申请公开了式I化合物，在式I中，可变取代基如本文所定义。式I化合物和包含式I化合物的药用组合物可以用于治疗由RSV介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为呼吸道合胞体病毒RNA复制抑制剂的4’-乙烯基取代的核苷衍生物
本申请涉及作为呼吸道合胞体病毒(RSV)RNA复制抑制剂的核苷衍生物。具体地讲，本申请涉及作为RSVRNA复制抑制剂的嘌呤和嘧啶核苷衍生物以及含有此类化合物的药用组合物的用途。
技术介绍
RSV病毒是世界范围内的季节性呼吸道疾病的主要原因。RSV感染患者具有发展为严重呼吸系统疾病的风险，其可能导致持久的并发症或死亡(Lee，N.等，ClinInfectDis.201357(8)：1069-77；Nair，H.等，Lancet.2010375(9725)1545-55)。已经被批准用于治疗病毒感染的许多药物为核苷类或核苷类似物，这些核苷类似物药物中的大多数能够通过抑制病毒聚合酶而抑制病毒复制，然后转化为相应的三磷酸酯。因此，核苷三磷酸酯类似物是靶酶的有效抑制剂。因此，核苷类似物向病毒感染的靶细胞的传递需要能够进入靶细胞的前体。这可以是核苷类似物，前提是靶细胞具有将核苷类似物转化为核苷三磷酸酯衍生物或核苷磷酸酯类似物的能力，上述类似物可以在靶细胞中转化为活性三磷酸酯(Klumpp，K.等，HepatitisC：Antiv本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药理学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 US 62/055,7041.式I化合物或其药理学上可接受的盐：其中：Y为H或P(＝X)(R)(R’)；R为O-R1或NHC(R2a)(R2b)C(＝O)OR3；R’为N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或-OR3；R1为H、低级烷基、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，其任选被一或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰基氨基、-SO2N(R1a)2、-C(＝O)R1b、-SO2R1c、-NHSO2R1c、硝基、氰基或R1”取代；每个R1a独立为H或低级烷基；每个R1b独立为-OR1a或-N(R1a)2；每个R1c为低级烷基；每个R2a和R2b独立为H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)Me、(1H-吲哚-4-基)Me、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基或芳基低级烷基，其中芳基和芳基低级烷基任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；m为0、1或2；n为1、2或3；p为1或2；r为1或2；或者R2a为H，R2b和R4一起形成(CH2)n；每个R3独立为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选被低级烷氧基取代；或者R3和R1”一起形成CH2；每个R4独立为H、低级烷基；或者R2b和R4一起形成(CH2)3；每个Rw、Rx和Ry独立为H、OH或F；Rz为H或OH；或者R3和Rx一起形成键；或者R1和Rx一起形成键；X为O或S；并且Base为尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶或杂环烷基，它们每一个可以任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代.2.权利要求1的化合物，其中Rz为OH。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ry为H。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中RW为H.5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Rx为OH或F.6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y为P(＝X)(R)(R’)，R’为O-R3，R3为低级烷基，R为-OR1，R1和Rx一起形成键.7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R为-OR1，R1为被R1”取代的苯基，R’为-OR3，R3和R1”一起形成CH2.8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为O.9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为S.10.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R为O-R1，R1为被甲氧基任选取代的苯基.11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R为O-R1，R1为萘基.12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R’为N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3，R4为H，R2a为H，R2b为甲基，R3为异丙基.13.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R’为-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH.14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Base为任选被卤素取代的胞苷.15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Base为任选被卤素取代的尿苷.16.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Rx为F.17.化合物，该化合物选自下列化合物：4’-乙烯基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯(phosphoramidate)；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(i2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(3，3-二甲基丁氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)}；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(3，3-二甲基丁氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1，3，2-苯并二氧磷杂环(dioxaphosphorin)-2-基)-尿苷；4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基(phosphinyl)]尿苷；4’-乙烯基尿苷-3’，5’-环磷酸异丙基酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·史密斯，K·G·克隆普，
申请(专利权)人：里博科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US