使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防内皮功能障碍的方法技术

本发明专利技术系关于使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防内皮功能障碍及相关病症(包括例如肺动脉高血压)之方法。

Using the method of bardoxolone methyl or its analogues in the prevention and treatment of endothelial dysfunction

The invention relates to the use of bardoxolone methyl or its analogues for treatment and prevention of endothelial dysfunction and related disorders (such as pulmonary artery hypertension) method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请主张2013年8月23日提出的美国临时申请案第61/869,527号之优先权益，其整体内容以引用的方式并入本文中。
技术介绍
1.
本专利技术一般而言关于生物及医药领域。更具体而言，其在一些方面中涉及使用甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)及其类似物治疗及/或预防经诊断患有或处于患心血管疾病(包括患者经诊断患有或处于患肺动脉高血压、肺高血压之其他形式、动脉粥样硬化、再狭窄、高脂血症、高胆固醇血症、代谢综合征或肥胖症之风险)及其他疾病或病况之风险的患者的内皮功能障碍的方法。2.现有技术心血管系统之疾病经常涉及受影响组织之氧化应激及发炎。抗氧化蛋白(例如谷胱甘肽、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶)之产生不足以处理细胞内或局部含量之活性氧或活性氮(例如超氧化物、过氧化氢及过氧亚硝基(peroxynitrite))时，细胞中产生氧化应激。尽管一氧化氮是重要的信号传导分子，但其过度产生亦可促进氧化应激。发炎是提供对传染性或寄生性有机体之抗性及受损组织之修复的生物过程。发炎之特征通常在于局部血管舒张、发红、肿胀及疼痛、白细胞至感染或损伤位点之募集、炎性细胞因子(例如TNF-α及IL-1)之产生及活性氧或活性氮之产生。在发炎之稍后阶段，组织重塑、血管生成及瘢痕形成(纤维化)可作为伤口愈合过程之一部分发生。在正常环境下，炎性反应被调控且是暂时的，且一旦感染或损伤已经适当处理，即以精心安排之方式解决。然而，若调控机制失效，则急性发炎可变得过度并危及生命。或者，发炎可变为慢性的且造成累积性组织损坏或全身性并发症。由促炎性信号传导途径活化之特化细胞(例如巨噬细胞)可以是活性氧和活性氮之重要来源，其在周围组织中产生或保持氧化应激。炎性细胞因子(例如TNFα、IL-6及γ-干扰素)亦刺激各种细胞中活性氧/活性氮之产生且由此促进氧化应激。内皮功能障碍(血管内皮细胞不能执行其正常功能)是许多心血管疾病及相关病症之共同早期特征，所述心血管疾病及相关病症包括动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉疾病、慢性肾病、肺高血压、糖尿病之血管并发症及许多慢性疾病之心血管并发症。参见例如Pepine,1998。在正常环境下，内皮(基本上内衬于整个血管系统之细胞单层)调控血管收缩与血管舒张之间之平衡。其亦发挥抗凝血及抗血小板性质且提供血流与身体之其余部分之间之物理障壁，调控细胞输送及体液至组织之传送二者。心血管疾病(包括高脂血症、吸烟及糖尿病)之已知风险因子与内皮功能障碍相关联。据信内皮之损坏是出现动脉粥样硬化斑块之关键早期步骤。内皮功能障碍在临床上可藉由循环内皮细胞(CEC)数量之升高检测。参见例如Burger(2012)。内皮功能障碍之标志是受损之内皮依赖性血管舒张，其是由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)(主要表达于内皮细胞中之NOS的组成型形式)产生之一氧化氮(NO)介导(例如，Davignon,2004)。在健康脉管系统中，由内皮产生之NO扩散至血管平滑肌细胞(VSMC)，在其中其活化鸟苷酸环化酶并刺激环单磷酸鸟苷(cGMP)之产生，由此促进VSMC之松弛且因此促进血管舒张。内皮之其他功能(例如，抑制血小板聚集、抑制白细胞黏附及抑制VSMC增殖)亦由NO调介。在功能障碍内皮中，NO产生受损。氧化应激是出现内皮功能障碍之主要潜在因子。许多与心血管疾病(例如，高血压、肾素/血管紧张素系统之活化、高胆固醇血症、吸烟及糖尿病)相关联之风险因子可活化内皮细胞、VSMC及血管壁之其他细胞中之NADPH氧化酶(NOX)。NOX之活化增加超氧化物之局部浓度。此过量超氧化物是氧化应激之直接源且亦可活化产生活性氧之其他酶(例如，黄嘌呤氧化酶；Forstermann,2006)。过量超氧化物亦可与NO反应以形成过氧亚硝基，其进而可氧化(并耗尽)四氢生物蝶呤(BH4)，一种用于藉由eNOS产生NO之基本辅因子。当BH4耗尽时，eNOS变得“解偶合”且产生超氧化物而非NO，此增加氧化应激之总体状态(例如，Forstermann,2006)。内皮功能障碍之临床意义甚为重要。内皮功能障碍导致动脉壁之损坏，且被认为是在可检测之动脉粥样硬化斑块之前出现的动脉粥样硬化之早期标记(例如，Davignon,2004)。如上所述，内皮功能障碍导致VSMC收缩，导致血管收缩及高血压。更一般地，内皮功能障碍参与涉及VSMC之增殖的病症(包括血管手术后再狭窄及肺动脉高血压(PAH))。当动脉之衬裹(内皮)的物理缺陷或损伤触发内皮功能障碍及涉及血管平滑肌细胞之增殖及白细胞至受影响区域之浸润的炎性反应时，发生动脉粥样硬化(导致许多形式之心血管疾病的潜在缺陷)。最终，可形成称为动脉粥样硬化斑块之复合性病变。此斑块包含上述细胞与具有胆固醇之脂蛋白与其他物质之沈积物的组合。这些斑块可直接干扰充足的血液循环且可破裂产生血栓(血凝块)，其促使心脏病发作、中风或其他缺血性事件(例如，Hansson等人，2006)。心血管疾病之医药治疗包括预防性治疗(例如使用意欲降低血压或胆固醇及脂蛋白之循环含量的药物)以及经设计以降低血小板及其他血液细胞之黏附倾向之治疗(由此降低斑块进展之速率及血栓形成之风险)。最近，已引入药物(例如链激酶及组织纤维蛋白溶酶原活化剂)并用于溶解血栓并恢复血液流动。手术治疗包括冠状动脉旁路移植术以产生替代血液供应、球囊血管成形术以压缩斑块组织并增加动脉腔之直径、及颈动脉内膜切除术以移除颈动脉中之斑块组织。所述治疗尤其球囊血管成形术可同时使用经设计以支撑受影响区域中之动脉壁及保持血管畅通之支架、可膨胀筛管。最近，药物洗脱支架之使用已变得普遍以防止受影响区域中之术后再狭窄(动脉之再狭窄)。再狭窄主要由损伤驱动之炎性信号传导触发之VSMC增殖及内皮功能障碍驱动。所述装置是经含有抑制细胞增殖之药物(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)或雷帕霉素(rapamycin))的生物相容性聚合物基质涂覆的细丝支架。聚合物允许药物在受影响区域中之缓慢局部释放，同时最小化非靶标组织之暴露。尽管所述治疗提供显著益处，但心血管疾病之死亡率仍较高且在治疗心血管疾病中仍存在显著未满足之需求。肺高血压(PH)是其中肺动脉中发现血压升高之病况。肺高血压(PH)定义为大于25mmHg之平均静息肺动脉高压。若不能成功地治疗，其可导致右心室肥大及右侧心力衰竭。内皮功能障碍通常参与PH之发病机制(例如，Gologanu等人，2012；Bolignano等人，2013；Dumitrascu等人，2013；Kosmadakis等人，2013；G本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防有需要的患者的内皮功能障碍的方法，其包括给予所述患者医药有效量的下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，其中：R1是‑CN、卤基、‑CF3或‑C(O)Ra，其中Ra是‑OH、烷氧基(C1‑4)、‑NH2、烷基氨基(C1‑4)或‑NH‑S(O)2‑烷基(C1‑4)；R2是氢或甲基；R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且Y是：‑H、‑OH、‑SH、‑CN、‑F、‑CF3、‑NH2或‑NCO；烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；‑烷二基(C≤8)‑Rb、‑烯二基(C≤8)‑Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、‑OC(O)NH‑烷基(C≤8)、‑OC(O)CH2NHC(O)O‑叔丁基、‑OCH2‑烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；‑(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：氢、羟基、卤基、氨基、‑NHOH、或硫基；或烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、‑NH‑烷氧基(C≤8)、‑NH‑杂环烷基(C≤8)、‑NHC(NOH)‑烷基(C≤8)、‑NH‑酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；Rc与R3一起为‑O‑或‑NRd‑，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或Rc与R4一起为‑O‑或‑NRd‑，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或‑NHC(O)Re，其中Re是：氢、羟基、氨基；或烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；其中所述患者已被鉴别为不具有以下特征中的至少一者：(a)左侧心肌疾病的病史；(b)升高的B型钠尿肽(BNP)含量；(c)升高的白蛋白/肌酸酐比率(ACR)；及(d)慢性肾病(CKD)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.23 US 61/869,5271.一种治疗或预防有需要的患者的内皮功能障碍的方法，其包括给予所述患者医药有
效量的下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S
(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定
义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷
氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基
氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中
任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧
基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基
氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)
CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧
基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基
氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧
基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的
经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧
基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷
基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
其中所述患者已被鉴别为不具有以下特征中的至少一者：
(a)左侧心肌疾病的病史；
(b)升高的B型钠尿肽(BNP)含量；
(c)升高的白蛋白/肌酸酐比率(ACR)；及
(d)慢性肾病(CKD)。
2.权利要求1之方法，其中所述患者具有肺动脉高血压或呈现出肺动脉高血压的一或
多种症状。
3.权利要求1或2之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的至少两者。
4.权利要求1或2之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的至少三者。
5.权利要求1或2之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的全部四者。
6.权利要求1至5中任一项之方法，其中所述患者的肺动脉压力已被测量或将被测量。
7.权利要求6之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测量，且
将在给予所述化合物之后被测量。
8.权利要求1至4和6至7中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
9.权利要求1至4和6至7中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
10.权利要求1至7中任一项之方法，其中所述患者不具有心力衰竭的病史。
11.权利要求1至4和6至7中任一项之方法，其中所述患者具有心力衰竭的病史。
12.权利要求11之方法，其中所述心力衰竭是左侧的。
13.权利要求11之方法，其中所述心力衰竭是右侧的。
14.权利要求1至11中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的BNP含量。
15.权利要求1至4和6至11中任一项之方法，其中所述患者具有升高的BNP含量。
16.权利要求15之方法，其中所述升高的BNP含量大于200pg/mL。
17.权利要求1至16中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的ACR。
18.权利要求1至4和6至16中任一项之方法，其中所述患者具有升高的ACR。
19.权利要求18之方法，其中所述升高的ACR大于300mg/g。
20.权利要求1至19中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于或
等于45mL/min/1.73m2。
21.权利要求1至20中任一项之方法，其中所述患者的eGFR大于或等于60mL/min/
1.73m2。
22.权利要求1至19中任一项之方法，其中所述患者的eGFR小于60mL/min/1.73m2。
23.权利要求1至22中任一项之方法，其中所述患者小于75岁。
24.权利要求23之方法，其中所述患者小于70岁。
25.权利要求24之方法，其中所述患者小于65岁。
26.权利要求25之方法，其中所述患者小于60岁。
27.权利要求26之方法，其中所述患者小于55岁。
28.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有慢性阻塞性肺病
(COPD)。
29.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有COPD。
30.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者是吸烟者。
31.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者不是吸烟者。
32.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者患有肾病。
33.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者未患有肾病。
34.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者具有升高含量的至少一种与肾病相
关的生物标记。
35.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的生
物标记。
36.权利要求34和35中任一项之方法，其中所述生物标记是血清肌酸酐。
37.权利要求34和35中任一项之方法，其中所述生物标记是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。
38.权利要求34和35中任一项之方法，其中所述生物标记是尿酸。
39.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关之的
任一生物标记。
40.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)或呈现出CKD的
一或多种症状。
41.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者未患有CKD。
42.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者不呈现出CKD的任何症状。
43.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有CKD。
44.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有CKD。
45.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者未患有第4阶段CKD。
46.权利要求45之方法，其中所述患者未患有第3阶段CKD或第4阶段CKD。
47.权利要求46之方法，其中所述患者未患有第2阶段CKD、第3阶段CKD或第4阶段CKD。
48.权利要求1至47中任一项之方法，其中所述患者中CKD标记的含量已被测量或将被
测量。
49.权利要求48之方法，其中所述标记是血清肌酸酐的含量。
50.权利要求49之方法，其中所述患者血液中血清肌酸酐的含量已被测量或将被测量。
51.权利要求50之方法，其中所述给予降低所述患者中血清肌酸酐的含量。
52.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有癌症。
53.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有癌症。
54.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有2型糖尿病。
55.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有2型糖尿病。
56.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有心血管疾病。
57.权利要求56之方法，其中所述患者已被鉴别为患有下列疾病或处于患下列疾病的
风险中：动脉粥样硬化、再狭窄、肺高血压、肺动脉高血压或血栓形成。
58.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有动脉粥样硬化或处于患动脉粥
样硬化的风险中。
59.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有再狭窄或处于患再狭窄的风险
中。
60.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺高血压或处于患肺高血压的
风险中。
61.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺动脉高血压或处于患肺动脉
高血压的风险中。
62.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有血栓形成或处于患血栓形成的
风险中。
63.一种治疗或预防有需要的患者的肺动脉高血压的方法，其包括给予所述患者医药
有效量的下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S
(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定
义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷
氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基
氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中
任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧
基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基
氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)
CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧
基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基
氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧
基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的
经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧
基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷
基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式。
64.权利要求63之方法，其中所述患者的肺动脉压力已被测量或将被测量。
65.权利要求64之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测量，
且将在给予所述化合物之后被测量。
66.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
67.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
68.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心力衰竭的病史。
69.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心力衰竭的病史。
70.权利要求63至69中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的B型钠尿肽(BNP)含
量。
71.权利要求63至69中任一项之方法，其中所述患者具有升高的BNP含量。
72.权利要求71之方法，其中所述升高的BNP含量大于200pg/mL。
73.权利要求63至72中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的白蛋白/肌酸酐比率
(ACR)。
74.权利要求63至72中任一项之方法，其中所述患者具有升高的ACR。
75.权利要求74之方法，其中所述升高的ACR大于300mg/g。
76.权利要求63至75中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于
或等于45mL/min/1.73m2。
77.权利要求63至76中任一项之方法，其中所述患者的eGFR大于或等于60mL/min/
1.73m2。
78.权利要求63至75中任一项之方法，其中所述患者的eGFR小于60mL/min/1.73m2。
79.权利要求63至78中任一项之方法，其中所述患者小于75岁。
80.权利要求79之方法，其中所述患者小于70岁。
81.权利要求80之方法，其中所述患者小于65岁。
82.权利要求81之方法，其中所述患者小于60岁。
83.权利要求82之方法，其中所述患者小于55岁。
84.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有慢性阻塞性肺病
(COPD)。
85.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有COPD。
86.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者为吸烟者。
87.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者不是吸烟者。
88.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者患有肾病。
89.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者未患有肾病。
90.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者具有升高含量的至少一种与肾病
相关的生物标记。
91.权利要求63至89中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的
生物标记。
92.权利要求90和91中任一项之方法，其中所述生物标记是血清肌酸酐。
93.权利要求90和91中任一项之方法，其中所述生物标记是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。
94.权利要求90和91中任一项之方法，其中所述生物标记是尿酸。
95.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的
任一生物标记。
96.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)或呈现出CKD
的一或多种症状。
97.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者未患有CKD。
98.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者未呈现出CKD的任何症状。
99.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有CKD。
100.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有CKD。
101.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者未患有第4阶段CKD。
102.权利要求101之方法，其中所述患者未患有第3阶段CKD或第4阶段CKD。
103.权利要求102之方法，其中所述患者未患有第2阶段CKD、第3阶段CKD或第4阶段
CKD。
104.权利要求63至103中任一项之方法，其中所述患者中CKD标记的含量已被测量或将
被测量。
105.权利要求104之方法，其中所述标记是血清肌酸酐的含量。
106.权利要求105之方法，其中所述患者血液中血清肌酸酐的含量已被测量或将被测
量。
107.权利要求106之方法，其中所述给予降低所述患者中血清肌酸酐的含量。
108.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有癌症。
109.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有癌症。
110.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有2型糖尿病。
111.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有2型糖尿病。
112.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有心血管疾病。
113.权利要求112之方法，其中所述患者已被鉴别为患有下列疾病或处于患下列疾病
的风险中：动脉粥样硬化、再狭窄、肺高血压或血栓形成。
114.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有动脉粥样硬化或处于患动脉
粥样硬化的风险中。
115.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有再狭窄或处于患再狭窄的风
险中。
116.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺高血压或处于患肺高血压
的风险中。
117.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有血栓形成或处于患血栓形成
的风险中。
118.一种降低患者的肺动脉压力的方法，包括以足以降低所述患者的肺动脉压力的量
给予所述患者下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S
(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定
义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷
氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基
氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中
任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧
基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基
氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)
CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧
基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基
氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧
基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的
经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧
基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷
基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
，其中所述患者已被鉴别为患有肺动脉高血压。
119.权利要求118之方法，其中所述患者的肺动脉压力已被测量或将被测量。
120.权利要求119之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测
量，且将在给予所述化合物之后被测量。
121.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
122.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
123.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心力衰竭的病史。
124.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心力衰竭的病史。
125.权利要求118至124中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的B型钠尿肽(BNP)
含量。
126.权利要求118至124中任一项之方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱珮珩，柯林·J·米尔，
申请(专利权)人：里亚塔医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US