泛FGFR抑制剂的用途及鉴定患有适于用泛FGFR抑制剂治疗的癌症的患者的方法技术

本发明专利技术是基于用于在受试者中治疗癌症的泛FGFR抑制剂，其中所述受试者是这样的受试者，即已发现来自所述受试者的肿瘤组织样品中的FGFR1、FGFR2和/或FGFR3mRNA的总和被过表达。

Use of a pan FGFR inhibitor and identification of a patient suffering from cancer suitable for treatment with a pan FGFR inhibitor

The invention is used for pan FGFR inhibitors for the treatment of cancer in a subject based on which the subjects are the subjects that have been found, i.e. the sum from the subjects of the tumor tissue samples of FGFR1, FGFR2 and / or FGFR3mRNA is over expressed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泛FGFR抑制剂的用途及鉴定患有适于用泛FGFR抑制剂治疗的癌症的患者的方法本专利技术是基于用于在受试者中治疗癌症的泛FGFR抑制剂(panFGFRinhibitor)，其中所述受试者是这样的受试者，即已发现来自所述受试者的肿瘤组织样品中的FGFR1、FGFR2和/或FGFR3mRNA的总和被过表达。在其他实施方案中，本专利技术涉及鉴定患有适于用泛FGFR抑制剂治疗的癌症的患者的方法，其包括测试来自患者的肿瘤组织样品中FGFR1、FGFR2和/或FGFR3mRNA过表达的存在，其中如果所测量的FGFR1、FGFR2和FGFR3的mRNA表达的总和过表达，则该患者适于用泛FGFR抑制剂治疗。癌症是世界范围内死亡的主要原因，在2008年导致760万人死亡(所有死亡的约13％)。预计在2030年因癌症导致的死亡在世界范围内会继续上升至超过1100万(WHO来源，FactSheet第297期，2011年2月)。存在许多产生癌症的方式，这是它们难以治疗的原因之一。可以发生细胞转化的一种方式是采用遗传改变。人类基因组计划的完成显示出人类癌基因的基因组不稳定性和异质性。鉴定这些基因变化的最近的策略加快了癌基因发现的过程。基因异常可以，例如，导致蛋白的过表达，并因此导致这些蛋白的非生理学激活。由其衍生出许多癌蛋白的一个蛋白家族是酪氨酸激酶，特别是受体酪氨酸激酶(RTK)。在过去二十年中，大量研究手段已经表明RTK介导的信号传导在导致癌症的不良细胞生长中的重要性。近年来，在临床中已经使用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为一类新的抗肿瘤发生剂实现了有希望的结果[SwinneyandAnthony,NatureRev.DrugDisc.10(7),507-519(2011)]。成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)构成独特且不同的信号传导系统的一部分，所述系统在多种生物学过程(其涵盖胚胎发育和成体病理生理学的各个方面)中起着关键作用[Itoh和Ornitz,J.Bio-chem.149(2),121-130(2011)]。以时空的方式，FGF通过FGFR结合而刺激多种细胞功能，包括迁移、增殖、分化和存活。FGF家族包含18种分泌的多肽生长因子，其与在细胞表面表达的四种高度保守的受体酪氨酸激酶(FGFR-1至-4)结合。此外，FGFR-5可以结合FGF，但不具有激酶结构域，因此缺乏细胞内信号传导。配体/受体相互作用的特异性被许多转录和翻译过程增强，其通过选择性转录起始、选择性剪接和C-末端截短而产生多种亚型(isoform)。各种硫酸乙酰肝素蛋白多糖(例如，多配体蛋白聚糖)可以是FGF/FGFR复合物的一部分，并且强烈影响FGF诱导信号传导响应的能力[Polanskaetal.,DevelopmentalDynamics238(2),277-293(2009)]。FGFR是细胞表面受体，其由三个胞外免疫球蛋白样结构域、一个单次跨膜结构域和一个胞内二聚化酪氨酸激酶结构域组成。FGF的结合使细胞内激酶紧密接近，使它们能够彼此反式磷酸化。已经鉴定了七个磷酸化位点(例如，在FGFR-1Tyr463、Tyr583、Tyr585、Tyr653、Tyr654、Tyr730和Tyr766中)。这些磷酸酪氨酸基团中的一些充当下游信号传导分子的锚定位点，其本身也可以被FGFR直接磷酸化，导致多种信号转导途径的激活。因此，MAPK信号传导级联涉及细胞生长和分化，PI3K/Akt信号传导级联参与细胞存活和细胞命运决定，而PI3K和PKC信号传导级联在细胞极性的控制中发挥作用。FGF信号传导的几个反馈抑制剂目前已经得到鉴定，并且包括Spry(Sprouty)和Sef(与FGF类似的表达)家族的成员。此外，在某些条件下，FGFR被从前-高尔基体膜释放到胞质溶胶中。受体及其配体FGF-2通过涉及输入蛋白的机制被共同转运到核中，并且参与到CREB结合蛋白(CBP)复合物(充当基因激活门控因子的一种常见和必要的转录共激活剂)中。已经观察到FGF-2、FGFR-1和FGFR-2的免疫组织化学表达与它们的细胞质和核肿瘤细胞定位之间的多种相关性。例如，在肺腺癌中，在核水平上也发现了该关联，强调了所述复合物在核中的活跃作用[KorcandFriesel,Curr.CancerDrugsTargets5,639-651(2009)]。FGF在发育中组织和成体组织中广泛表达，并且在各种正常和病理过程(包括组织发育、组织再生、血管生成、致瘤性转化、细胞迁移、细胞分化和细胞存活)中发挥重要作用。此外，FGF作为促血管生成因子也已经涉及新出现的对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制的抵抗的现象中[BergersandHanahan,Nat.Rev.Cancer8,592-603(2008)]。信号传导网络的最近癌基因组谱(profile)证明了异常FGF信号传导在一些常见人类癌症的出现中的重要作用[Wescheetal.,Biochem.J.437(2),199-213(2011)]。已经在许多人类癌症(诸如脑癌、头颈癌、胃癌和卵巢癌)中记载了配体非依赖性FGFR组成型信号传导。已经在恶性肿瘤诸如骨髓增生性疾病中鉴定了FGFR-突变形式以及FGFR-基因内易位。值得注意的是，发现是许多发育障碍的病因的相同突变也存在于肿瘤细胞中(例如，软骨发育不全和致死性发育异常中存在的突变(其引起FGFR-3的二聚化，从而引起其组成型激活)也常存在于膀胱癌中)。促进二聚化的突变仅仅是可以增加来自FGFR的配体非依赖性信号传导的一种机制。位于FGFR的激酶结构域之内或之外的其他突变可以改变结构域的构象，从而产生永久活性的激酶。染色体区域8p11-12(FGFR-1的基因组位置)的扩增是乳腺癌中常见的病灶扩增，并且在约10％的乳腺癌中发生，主要在雌激素受体阳性癌症中发生。FGFR-1扩增也已经被报道存在于非小细胞肺鳞癌中，并且以低发生率存在于卵巢癌、膀胱癌和横纹肌肉瘤。类似地，约10％的胃癌显示FGFR-2扩增，这与不良的鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)预后、弥漫型癌症相关。此外，位于FGFR-1至-4的多个单核苷酸多态性(SNP)被发现与发生选择性癌症的风险增加相关，或者被报道与预后不良相关(例如，乳腺癌、结肠癌和肺腺癌中的FGFR-4G388R等位基因)。这些SNP促进癌症的直接作用仍然是有争议的。在最高达20％的受试者中观察到FGFR18p12基因座的扩增[DuttA.etal.,PLoSOne.2011；6(6):e20351]。FGFR1基因扩增是迄今为止在sqNSCLC中最常观察到的分子改变之一，而FGFR编码基因中的突变在sqNSCLC受试者中相当罕见(<2％)[Limetal.,FutureOncol.2013Mar；9(3):377-86]。研究FGFR1基因扩增与靶标表达水平(mRNA或蛋白质表达)之间相关性的最近出版物揭示了，在不存在FGFR1基因扩增的情况下，确实在肿瘤组织中表现出高FGFR1mRNA过表达的sqNSCLC受试者的比例非常高(50％)。甚至更重要的是，在54％的具有确认的FGFR1拷贝数增加的受试者中，这种增加并不会导致本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在受试者中治疗癌症的泛FGFR抑制剂，其中所述受试者是这样的受试者，即已发现来自所述受试者的肿瘤组织样品中FGFR1、FGFR2和/或FGFR3mRNA的总和被过表达。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.11 EP 14197400.61.一种用于在受试者中治疗癌症的泛FGFR抑制剂，其中所述受试者是这样的受试者，即已发现来自所述受试者的肿瘤组织样品中FGFR1、FGFR2和/或FGFR3mRNA的总和被过表达。2.权利要求1使用的泛FGFR抑制剂，其中所述mRNA过表达的特征在于，肿瘤组织样品的FGFR1、FGFR2和/或FGFR3mRNA的总和的原位杂交的得分至少为4。3.权利要求1或2的泛FGFR抑制剂，其中所述癌症是头颈部鳞状细胞癌。4.权利要求3的泛FGFR抑制剂，其中所述得分的总和至少为6。5.权利要求4的泛FGFR抑制剂，其中FGFR1、FGFR2或FGFR3中的至少一个的得分至少为3。6.权利要求1或2的泛FGFR抑制剂，其中所述癌症是食管癌。7.权利要求6的泛FGFR抑制剂，其中所述得分的总和至少为5。8.权利要求7的泛FGFR抑制剂，其中FGFR1、FGFR2或FGFR3中的至少一个的得分至少为4。9.权利要求8的泛FGFR抑制剂，其中FGFR1的得分至少为4。10.权利要求1或2的泛FGFR抑制剂，其中所述癌症是卵巢癌。11.权利要求10的泛FGFR抑制剂，其中所述得分的总和至少为9。12.权利要求1或2的泛FGFR抑制剂，其中所述癌症是肺癌。13.权利要求12的泛FGFR抑制剂，其中所述得分的总和至少为5。14.权利要求1或2的泛FGFR抑制剂，其中所述癌症是结肠癌。15.权利要求1或2的泛FGFR抑制剂，其中所述癌症是膀胱癌。16.权利要求15的泛FGFR抑制剂，其中所述得分的总和至少为5。17.前述权利要求中任一项的泛FGFR抑制剂的用途，其中所述泛FGFR抑制剂选自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物：所述化合物能够以它们的盐、溶剂合物和/或所述盐的溶剂合物的形式存在。18.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·埃林豪斯，M·赫劳尔特，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE