晶体形式的谷氨酰胺酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)结构的化合物的结晶盐，它们的制备方法，及包含结晶盐的相关的药物组合物。本发明专利技术还涉及治疗或预防癌症或免疫疾病或神经疾病的方法，其包括给予本发明专利技术的结晶盐。

Crystalline form of transglutaminase inhibitors

The present invention relates to crystalline salts of compounds having formula (I) structures, methods for their preparation, and related pharmaceutical compositions comprising crystalline salts. The present invention also relates to methods for treating or preventing cancer or immune diseases or neurological disorders, including administering crystalline salts to the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】晶体形式的谷氨酰胺酶抑制剂相关申请本申请要求2014年8月7日提交的美国临时专利申请系列号62/034,547的优先权益，其内容通过引用结合到本文中。背景谷氨酰胺通过代谢和非-代谢机制支持癌细胞的细胞生存、生长和增殖。在活性增殖细胞中，谷氨酰胺的代谢是细胞的构建块和能量的主要来源。当谷氨酰胺从癌细胞生长于其中的培养基中撤消时，细胞经常停止生长或死亡。在癌细胞中，由细胞摄取的大量谷氨酰胺通过酶谷氨酰胺酶的作用转化为谷氨酸。因此，谷氨酰胺经由谷氨酰胺酶向谷氨酸的转化是谷氨酰胺代谢的控制点。自从Warburg观察到腹水肿瘤细胞在氧的存在下显示出高的葡萄糖消耗和乳酸分泌速率以来，研究人员一直在探索癌细胞如何利用代谢途径以便能够继续活性增殖。数个报道已经证实谷氨酰胺代谢如何支持细胞复制必需的大分子合成。因此，已有理论认为谷氨酰胺酶为治疗以活性增殖细胞为特征的疾病，例如癌症的潜在性治疗靶标。具有良好药用性质的合适谷氨酰胺酶抑制剂的缺乏使得难以开发出用于临床用途的谷氨酰胺酶抑制剂。因此，创建特异性的并能够配制为体内使用的谷氨酰胺酶抑制剂可导致一种新的类型的治疗剂。特别地，用于制备和配制谷氨酰胺酶抑制剂的改进的组合物和方法是需要的。专利技术简述本专利技术的一个方面涉及具有式(I)结构的结晶化合物或化合物的结晶盐，(I)。本专利技术的另一方面涉及制备式(I)的结晶化合物和结晶盐的方法。在某些实施方案中，本专利技术提供适合用于人患者的药物制剂，其包含式(I)化合物的结晶化合物或结晶盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文描述的病症或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有适合静脉用于人患者的足够低的热源活性。本专利技术还提供治疗或预防如本文描述的癌症、免疫疾病或神经疾病的方法，其包括给予本专利技术的结晶化合物或结晶盐。附图详述图1是CB-839HCl，晶型I的X-射线衍射(XRD)图谱。图2是CB-839HCl，晶型II的XRD图谱。图3是CB-839TsOH的XRD图谱。图4是CB-839MsOH的XRD图谱。图5是CB-839HBr的XRD图谱。图6是CB-839，游离碱，晶型B的XRD图谱。图7是CB-839，游离碱，晶型A的XRD图谱。专利技术详述在某些实施方案中，本专利技术提供具有式(I)结构的结晶化合物，或具有式(I)结构的化合物的结晶盐，(I)。在某些实施方案中，本专利技术提供包含式(I)化合物的结晶化合物或结晶盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文描述的病症或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有适合静脉用于人患者的足够低的热源活性。在某些实施方案中，本专利技术涉及治疗或预防癌症或免疫疾病或神经疾病的方法，其包括给予式(I)化合物的结晶化合物或结晶盐。在某些实施方案中，本专利技术涉及用于制备具有式(I)结构的化合物的结晶盐的方法，其包括a)提供在第一有机溶剂中的式(I)化合物的游离碱浆液；b)使游离碱浆液与包含酸和任选的第二有机溶剂的试剂溶液在足以形成包含式(I)化合物的盐的混合物的条件下接触；和c)从包含式(I)化合物的盐的混合物结晶式(I)化合物的盐。本文描述的任何结晶化合物或其结晶盐可用于制备治疗本文公开的任何疾病或病症的药物。在某些实施方案中，结晶盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐，或氢溴酸盐。在特定实施方案中，结晶盐是盐酸盐。在某些实施方案中，本专利技术的盐可装配成一个以上的晶体形成。在示例性实施方案中，具有式(I)结构的化合物的结晶盐酸盐作为如下文详细描述的“晶型I”和“晶型II”存在。在某些实施方案中，结晶盐的多晶型物通过粉末X-射线衍射(XRD)来表征。θ代表以度测量的衍射角。在某些实施方案中，用于XRD的衍射计测量作为2倍衍射角θ的衍射角。因此，在某些实施方案中，本文描述的衍射图谱指针对角2θ测量的X-射线强度。在某些实施方案中，结晶HCl盐的晶型I具有2θ值16.70；17.26；21.09；和22.69。在进一步的实施方案中，晶型I具有2θ值16.70；17.26；18.18；21.09；22.69；23.46；25.22；25.49；和26.72。在更进一步的实施方案中，晶型I具有2θ值9.53；11.63；16.70；17.26；18.18；19.10；19.80；21.09；22.16；22.69；23.46；24.63；25.22；25.49；25.91；26.72；28.45；29.38；31.39；31.82；和34.91。在更进一步的实施方案中，晶型I具有2θ值8.62；9.53；11.63；15.89；16.70；17.26；18.18；19.10；19.80；21.09；22.16；22.69；23.46；24.63；25.22；25.49；25.91；26.72；28.45；29.38；31.39；31.82；32.76；33.61；33.74；34.27；34.91；35.53；39.36；和39.73。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶HCl盐的晶型I具有基本上如图1所示的XRD图谱。在某些实施方案中，结晶HCl的晶型II具有2θ值8.34；18.83；和21.10。在进一步的实施方案中，晶型II具有2θ值6.26；8.34；15.82；18.83；21.10；23.42；24.10；24.45；25.25；和25.74。在更进一步的实施方案中，晶型II具有2θ值6.26；8.34；11.02；12.58；14.80；15.61；15.82；17.58；18.20；18.83；19.81；20.00；21.10；22.58；23.42；24.10；24.45；25.25；25.74；26.36；27.83；28.70；29.84；30.46；31.81；和32.38。在更进一步的实施方案中，晶型II具有2θ值3.10；6.26；8.34；9.04；9.96；11.02；12.58；13.47；14.80；15.61；15.82；16.15；17.58；18.20；18.83；19.81；20.00；21.10；22.02；22.58；23.42；24.10；24.45；25.25；25.74；26.36；27.22；27.83；28.70；29.84；30.46；31.81；32.38；33.23；35.68；36.57；37.40；39.36；和41.79。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶HCl盐的晶型II具有基本上如图2所示的XRD图谱。在某些实施方案中，式(I)化合物的盐是二盐酸盐。在某些这样的实施方案中，所述盐是非晶形的。在某些实施方案中，本专利技术的游离碱可装配成一个以上的晶体形成。在示例性实施方案中，具有式(I)结构的化合物的结晶游离碱作为如下文详细描述的“晶型A”、“晶型B”或者其混合物存在。在某些实施方案中，本专利技术涉及式(I)的游离碱结晶化合物。在某些实施方案中，结晶游离碱的晶型B具有2θ值18.39；19.10；21.37；24.65。在进一步的实施方案中，结晶游离碱的晶型B具有2θ值7.92；18.39；19.10；20.12；21.37；24.10；24.65；2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)结构的化合物的结晶盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.07 US 62/0345471.一种具有式(I)结构的化合物的结晶盐，(I)。2.权利要求1的结晶盐，其中所述盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐，或氢溴酸盐。3.权利要求2的结晶盐，其中所述盐是盐酸盐。4.权利要求3的结晶盐，其具有以下的2θ值：16.70；17.26；21.09；22.69。5.权利要求4的结晶盐，其具有以下的2θ值：16.70；17.26；18.18；21.09；22.69；23.46；25.22；25.49；26.72。6.权利要求5的结晶盐，其具有以下的2θ值：9.53；11.63；16.70；17.26；18.18；19.10；19.80；21.09；22.16；22.69；23.46；24.63；25.22；25.49；25.91；26.72；28.45；29.38；31.39；31.82；34.91。7.权利要求6的结晶盐，其具有以下的2θ值：8.62；9.53；11.63；15.89；16.70；17.26；18.18；19.10；19.80；21.09；22.16；22.69；23.46；24.63；25.22；25.49；25.91；26.72；28.45；29.38；31.39；31.82；32.76；33.61；33.74；34.27；34.91；35.53；39.36；39.73。8.权利要求7的结晶盐，其具有基本上如图1所示的XRD图谱。9.权利要求3的结晶盐，其具有以下的2θ值：8.34；18.83；21.10。10.权利要求9的结晶盐，其具有以下的2θ值：6.26；8.34；15.82；18.83；21.10；23.42；24.10；24.45；25.25；25.74。11.权利要求10的结晶盐，其具有以下的2θ值：6.26；8.34；11.02；12.58；14.80；15.61；15.82；17.58；18.20；18.83；19.81；20.00；21.10；22.58；23.42；24.10；24.45；25.25；25.74；26.36；27.83；28.70；29.84；30.46；31.81；32.38。12.权利要求11的结晶盐，其具有以下的2θ值：3.10；6.26；8.34；9.04；9.96；11.02；12.58；13.47；14.80；15.61；15.82；16.15；17.58；18.20；18.83；19.81；20.00；21.10；22.02；22.58；23.42；24.10；24.45；25.25；25.74；26.36；27.22；27.83；28.70；29.84；30.46；31.81；32.38；33.23；35.68；36.57；37.40；39.36；41.79。13.权利要求12的结晶盐，其具有基本上如图2所示的XRD图谱。14.一种具有式(I)结构的化合物的盐，(I)；其中所述盐是二盐酸盐。15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14的任一项的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。16.一种治疗或预防癌症或免疫疾病或神经疾病的方法，其包括给予权利要求1-14的任一项的盐或权利要求15的药物组合物。17.权利要求16的方法，其中所述癌症包括急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、类癌肿瘤、未知的原发性癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、儿童期癌症、脊索癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、尤因氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养层肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、郎格罕氏细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波济氏肉瘤、肾癌、朗格罕氏细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、嘴唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS-相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性病症、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、非-小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化松果体实质瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、塞泽里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性转移鳞状颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚层瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、不明原因的原发性妊娠滋养层肿瘤、不寻常的儿童癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，或维尔姆斯肿瘤。18.权利要求16或权利要求17的方法，其中该方法还包括共同给予一种或多种化疗剂。19.权利要求18的方法，其中一种或多种化疗剂包括氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡倍他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素...

【专利技术属性】
技术研发人员：TF斯坦顿，JJ斯普林格，JN威廉斯，
申请(专利权)人：卡利泰拉生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US