用于预防和/或治疗II型慢性创伤性脑病的方法技术

本发明专利技术涉及预防和/或治疗慢性创伤性脑病的方法，所述方法通过对受试者施用N-(3,5-二(三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺或其4-烷基-哌嗪-l-基衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于预防和/或治疗M型慢性创伤性脑病的方法 专利
本专利技术设及预防和/或治疗慢性创伤性脑病的方法。 发巧背景 在美国、澳大利亚和世界上其他地方脑震荡已经成为重要的公共健康问题。其在 许多身体接触运动中常见，所述身体接触运动包括澳大利亚足球守则诸如和NRL、冰 球、美式足球及拳击，W及其他。单在美国，每年发生超过300, 000起运动相关脑震荡，且 数字在世界范围增长巧Ilenbogen等，2010,WorldNeurosurg. 74,560-575)。在军事和工 业现场中，震荡性损伤也是个问题。在前者的情况下，由暴露于爆炸力造成的创伤性脑损 伤引发导致与慢性创伤性脑病不可区分的神经病理学和后遗症的相似的神经病理学机制 (Goldstein等（2012)Sci.Transl.Med. 4(134) :1-16)。脑震荡不引起明显病理，诸如出血， 且不引起结构性脑成像异常（Mc化OTy等，2009,化ys.Spcxrtsmed. 37, 141-159)。也可能无 知觉丧失，但已报道了许多其他不适，诸如头晕、恶屯、、降低的注意力和集中力、记忆问题和 头痛。失去知觉的更大可能伴随更严重的脑震荡发生。运些类型的震荡性头部冲击在美式 足球十分常见，美式足球运动员特别是锋线队员和后卫每赛季可暴露于超过1，000次冲击 (化isco等，2010,J.Athl.Train. 45, 549-559)。多个脑震荡的影响在运些职业足球运动员 中正在被更好的认知，但关于反复的脑震荡对业余的青少年和青年脑部的长期影响所知甚 少。此外，足球的业余守则比专业守则规定更少，且青年脑部可更易遭受脑震荡伤害。职业 足球运动员的颈部肌肉组织越发达，受控制的装备越严格，且职业性脑震荡的越好安置意 味着运动中脑震荡的长期公共健康问题大体被低估。 经历过脑震荡的军事人员经历一系列有害和慢性的医学状况。在伊拉克部署的± 兵之中发生的脑震荡与±兵归家3到4个月之后的PTSD和身体健康问题强烈相关。PTSD 和抑郁症是轻度创伤性脑损伤和身体健康问题之间的关联性的重要介质。PTSD与轻度创 伤性脑损失强烈相关。据报道总体上，43. 9 %的±兵报道的失去知觉符合PTSD的标准，相 比之下，他们的27. 3%有改变的精神状态、他们的16. 2%有其他损失和他们的9. 1 %没有 损失，化Oge等，N化glJMed. 2008 ;358, 453-63)。另外，承受部署相关的脑震荡返回军事 部队的3个中多于1个患有符合创伤后头痛的标准的头痛灯heeler等，2010,化adache:J HeadandFacePain50, 1262-1272)。已经示出近15%的战斗人员在任务中同时承受脑震 荡化Oge等，N化glJMed. 2008 ;358, 453-63)。反复的脑震荡对于战斗人员是严重的问题， 研究显示大部分脑震荡事件是爆炸相关。事件之间的中位数时间是40天，其中20%在第 一次的2周内且87%在3个月内经历第二次事件（MacGregor等，2011,JReh油Research andDevelop, 48, 1269-1278)。 阳0化]脑震荡和PTSD的影响已经导致了显著经济负担，（The Congress of the化ited States-Congressional Budget Office, The Veterans Health Administration's Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among Recent Combat Veterans,化bruary2012)。虽然单独的脑震荡已广泛被认为是无害的事件，近期的研 究（McKee等，2〇〇9,JNeuropath E邱Neurol 68,7〇9_735;Blennow等，2〇12, Neuron 76.886- 99)已表明反复的脑震荡与被称为慢性创伤性脑病（CTE)的神经退行性素乱的发 展相关。CTE被认为是通常在运动或军事生涯结束的数年或数十年之后发生在中年人中 的素乱（McKee等，2009,J化uropathExpNeurol68, 709-735!Stern等，2011,Physical Med.Reh油.3,S460-7)。约S分之一的CTE病例是渐进的，但临床进展不总是连续的或可 预测的。临床症状广泛变化，其可能是由于在患有状况的运动员之中的不同的、多个的损 伤点（Stern等，2011，I%ysicalMed.Reh油.3，S460-7)。严重程度从轻度不适至伴随W 下的严重缺陷：痴呆、帕金森样症状和行为变化。临床症状包括神经学和认知抱怨W及精 神和行为障碍。早期神经学症状可W包括语言问题和受损的平衡，而后期症状包括共济失 调、疫李状态、受损的协调及锥体束外症状，与运动迟缓及震颤度Iennow等，2012,化uron 76.886- 99;Stern等，2011，I^ysicalMed.Reh油.3,S460-7)。认知问题，诸如注意力缺陷 和记忆障碍，通常成为疾病后期的主要因素，然而可W在整个CTE过程中的不同时间发生。 精神和行为问题包括缺乏观察力和判断力、抑郁症、去抑制及欣快症、轻度躁狂、易怒、攻击 性和自杀倾向。 在患有CTE的运动员的尸检研究中，报道了神经原纤维缠结的广泛存在 (McKee等，2009,J化uropathExpNeurol68, 709-735!Stern等，2011,PhysicalMed. Rehab. 3,S460-7)。缠结被细胞内地发现在神经元的细胞质中并由高度憐酸化的tau蛋白 的线状聚集体组成。Tau是正常轴突蛋白，其通过它们的微管结合域结合到微管，由此促进 微管组装和稳定。tau的高度憐酸化形式引起微管的拆卸并由此损伤轴突运输，导致受损的 神经和突触功能、增加的tau聚集倾向、W及不溶性纤维和缠结的随后形成。不同于阿尔茨 海默病，在患有CTE的运动员中的缠结倾向于在浅表新皮质层内血管周积累，特别是在脑 沟的底部。在CTE中的tau病理还是杂凑且不规则分布的，可能与由物理创伤引发的机械 力的许多不同方向相关（McKee等，2009,J化uropathExpNeurol68,709-735)。认为是 高度憐酸化的tau蛋白的积累导致CTE的发展，且其与精神和行为障碍相关。 鉴于患有CTE的运动员中的运些精神和行为障碍，对预防和/或治疗慢性创伤性 脑病的疗性干预存在明确需求。 本文引用作为现有技术给出的专利文件或其他材料不意图承认该文件或材料是 已知的或其包含的信息在任何权利要求的优先权日期时是公知常识部分。 发巧概沐 本专利技术设及治疗与在震荡性损伤之后的慢性创伤性脑病相关的状况或具有重叠 的神经病理和后遗症的相关状况。 因此，在一个方面，本专利技术提供了预防和/或治疗受试者中慢性创伤性脑病或相 关状况的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的式（I)的化合物： 其中Ri是H或CI4烷基，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。 在另一个方面，本专利技术还提供了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或前体药物在制备用于预防和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防和/或治疗受试者中慢性创伤性脑病或相关状况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的式(I)的化合物：其中R1是H或C1‑4烷基，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·温克，
申请(专利权)人：尤斯特拉里斯制药有限公司以普雷舒拉纽罗作为商号，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU