一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。该方法采用胆酸为原料，经过7α‑羟基的选择性氧化、侧链羧基的苄基酯化、3α‑羟基的酯化、12α‑羟基的甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成所述熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸。本发明专利技术方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。

Method for synthesizing intermediate ursodeoxycholic acid 7 ketone acid base

The invention discloses an intermediate ursodeoxycholic acid 7 ketone (3 alpha hydroxy acid base 7 ketone 5 beta cholestan 24 acid) the chemical synthesis method, belonging to the field of organic chemical synthesis. The method uses cholic acid as raw material, after 7 alpha hydroxy, selective oxidation of side chain carboxyl benzyl esterification, 3 alpha hydroxy esterification, 12 alpha hydroxy methylsulfonic acid esterification, elimination, hydrogenation, hydrolysis reaction of synthesizing the ursodeoxycholic acid intermediate 7 ketone base acid. The method of the invention adopts cheap cholic acid as raw material, and has the advantages of novel synthesis method, low cost, high yield, friendly environment and easy industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种熊去氧胆酸的中间体7-酮基石胆酸的合成方法
本专利技术涉及一种熊去氧胆酸的中间体－7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。
技术介绍
熊去氧胆酸Ursodeoxycholicacid(UDCA)，化学名称为3a，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，是名贵中药熊胆的主要有效成分，生理情况下在人体内的胆汁酸中约占3％。熊去氧氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，是保肝抗炎的常用药品。中药熊胆粉为引流熊胆制成，来源有限，且有违于动物保护，因此熊去氧胆酸的人工合成及半合成具有重要意义。目前熊去氧胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料。因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵，不便于工业化生产；其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线：路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，三氯氧磷对12a-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：路线二是胆酸进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12a-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
技术实现思路
为了克服现有技术上的缺陷，本专利技术以胆酸为起始原料，首先发生C-24酯化反应，然后C-3发生选择性酯化反应，接着12α-羟基发生甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成所述熊去氧胆酸的中间体7-酮基石胆酸3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸。本专利技术旨在提供一种采用胆酸为原料，环境友好、收率高、低成本、适合工业化生产的7-酮基石胆酸合成路线。本专利技术是通过以下技术方案实现的：步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与溴化苄和碳酸钾进行缩合反应，得到式(3)化合物；步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与酸酐、吡啶、DMAP进行酯化反应，得到式(4)化合物；步骤d，在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)进行缩合反应，得到式(5)化合物；步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：方法一：步骤f，在溶剂中，式(6)化合物C-3位在碱的作用下发生酯基水解反应，得到式(7)化合物；步骤g，在溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；方法二：步骤h，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；步骤i，在溶剂中，式(9)化合物C-3位在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸。反应过程如路线(1)所示：其中，R1选自各类烷酰基。优选地，R1选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)等中的一种；进一步优选地，R1为乙酰基(-COCH3)。步骤a中，所述式(1)所示的胆酸和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；优选地为1：1.6。步骤a中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂，其中，丙酮：水(体积比)＝3：1。步骤a中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。步骤a中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。在一个具体实施方式中，所述步骤a包括：取式(1)所示的胆酸溶解在溶剂中，加入NBS，得到式(2)化合物。步骤b中，所述式(2)化合物与卤化苄和碱的摩尔比为1：(0.5～10)：(0.5～10)；优选为1：(1～5)：(1～5)；进一步优选为1：1：1。步骤b中，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。步骤b中，所述卤化苄包括溴化苄、氯化苄等；优选为溴化苄。步骤b中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；优选为碳酸钾。步骤b中，所述缩合反应的温度为50～150℃；优选地，为100℃。步骤b中，所述缩合反应的时间为1～5h；优选地，为2h。步骤b中，所述溴化苄的作用为反应物。步骤b中，所述碳酸钾的作用为碱。在一个具体实施方式中，所述步骤b包括：取式(2)化合物溶解在溶剂中，加入碳酸钾加热到一定温度，搅拌10min后，加入溴化苄，反应得到式(3)化合物。步骤c中，所述式(3)化合物与酸酐、吡啶和DMAP的摩尔比为：1：(1～5)：(1～8)：(0.005～1)；优选1：(1～5)：(1～5)：(0.05～0.5)；进一步优选为1：1.2：2：0.5。步骤c中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、丙酮、1,2-二氯乙烷等中的一种或多种；优选为二氯甲烷。步骤c中，所述酯化反应的温度为20～40℃；优选为室温25℃。步骤c中，所述酯化反应的时间为1～5h；优选为2h。步骤c中，所述酸酐的作用为酰化试剂。步骤c中，所述吡啶的作用为缚酸剂。步骤c中，所述DMAP的作用为催化剂。在一个具体实施方式中，所述步骤c包括：取式(3)化合物溶解在溶剂中，依次加入酸酐、吡啶、DMAP，反应得到式(4)化合物。步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为1：(1～20)：(2～20)；优选为1：(1～10)：(1～10)；进一步优选为1：5：5，或1：10：10。步骤d中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、丙酮、1,2-二氯乙烷等中的一种或多种；优选为二氯甲烷。步骤d中，所述有机碱的作用是束缚酸，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；优选为吡啶。步骤d中，所述缩合反应的温度为20～40℃；优选为室温25℃。步骤d中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与溴化苄和碳酸钾进行缩合反应，得到式(3)化合物；步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与酸酐、吡啶、DMAP进行酯化反应，得到式(4)化合物；步骤d，在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)进行缩合反应，得到式(5)化合物；步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：方法一：步骤f，在溶剂中，式(6)化合物C‑3位在碱的作用下发生酯基水解反应，得到式(7)化合物；步骤g，在溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7‑酮基石胆酸；方法二：步骤h，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；步骤i，在溶剂中，式(9)化合物C‑3位在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7‑酮基石胆酸；反应过程如路线(1)所示：...

【技术特征摘要】
1.一种熊去氧胆酸的中间体7-酮基石胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与溴化苄和碳酸钾进行缩合反应，得到式(3)化合物；步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与酸酐、吡啶、DMAP进行酯化反应，得到式(4)化合物；步骤d，在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)进行缩合反应，得到式(5)化合物；步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(8)化合物：方法一：步骤f，在溶剂中，式(6)化合物C-3位在碱的作用下发生酯基水解反应，得到式(7)化合物；步骤g，在溶剂中，式(7)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；方法二：步骤h，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(9)化合物；步骤i，在溶剂中，式(9)化合物C-3位在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物7-酮基石胆酸；反应过程如路线(1)所示：其中，R1为烷酰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自C1～C10烷酰基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述式(1)所示的胆酸和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述式(2)化合物与卤化苄和碱的摩尔比为1：(0.5～10)：(0.5～10)；和/或，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；和/或，所述缩合反应的温度为50～150℃。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述式(3)化合物与酸酐、吡啶和D...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31