一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了如下通式(Ⅰ)所示的8‑(3‑氨基丙基)‑3‑外向‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑氨基酰胺类化合物、其药物组合物和用途。该类化合物或其药学上可接受的盐可作为CCR5的拮抗剂，用于制备治疗由CCR5介导的疾病的药物，从而用于制备治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的药物。

An amino substituted amantadine compound, a pharmaceutical composition thereof, a preparation method and an application thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry, discloses the following general formula (I) shown in the 8 (3 aminopropyl) 3 8 outward 3-azabicyclo [3.2.1] octane 3 amino amide compounds, their pharmaceutical compositions and use. This kind of compounds or pharmaceutically acceptable salts can be used as an antagonist of CCR5, for the preparation of medicaments for the treatment of diseases mediated by CCR5, which is used for the preparation of the treatment of HIV infection, asthma, rheumatoid arthritis, autoimmune disease and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) drug.

【技术实现步骤摘要】
一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途本申请为“一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途”专利技术专利申请的分案申请，母案的申请号为“201110427904.9”、申请日为2011年12月19日。
本专利技术属于药物化学领域，更具体而言，涉及8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR5拮抗剂。
技术介绍
趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细胞外渗、组织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分泌型信号分子大家族，分子量大约8至14kDa。目前这一家族大约有45个成员，它们的共同特征是：含有四个位置保守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类：CC、CXC、C-X3-C和C。其中，CC类(又称β-趋化因子)和CXC类(又称α-趋化因子)是最重要的两类。体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。目前趋化因子受体的标准命名是根据其特异结合的趋化因子的特征来决定的(例如，若其配基是CC类趋化因子亚家族，则它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动剂结合时能偶联到G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下，趋化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化酶(AC)，动员细胞内钙释放，激活一系列的蛋白激酶，引导细胞定向迁移(趋化)，影响细胞因子的释放等。目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1，CX3CR1。趋化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者(Gerardetal.,NatImmunol,2,108-15(2001))，因此，趋化因子受体的调节剂(包括激动剂和拮抗剂)能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病，过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞性肌炎、肿瘤发生和转移等。作为趋化因子受体家族成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-1α、MIP-1β，它表达于外周血来源的树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点，例如，CCR5缺失使得小鼠免于DSS诱导的严重的炎症及黏膜的损伤(Andresetal.,JImmunol.,164,6303-12(2000))；在小鼠上，CCR5的小分子拮抗剂TAK-779抑制了胶原诱导的关节炎(Yangetal.,EurJImmunol.,32,2124-32(2002))。所以，CCR5的拮抗剂可用于下述疾病的治疗：哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由于CD8+T细胞与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosioetal.,Chest,121,160S-165S,(2002))，因此，CCR5的拮抗剂还可能用于COPD的治疗。除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和病毒入侵细胞的重要受体。例如，Duffy受体是疟原虫进入红细胞的受体，缺少Duffy受体的人群不容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体参与了HIV的入侵，被称为HIV的共受体。研究表明，Th细胞上的CD4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅CD4不足以介导HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，另外的被称为HIV侵入共受体的分子是趋化因子受体中的CCR5、CXCR4、CCR2b、CCR3、CCR8及孤儿受体V28、STRL-33、GPR1、GPR15和APJ(Domesetal.,Virology,235,179-90,(1997))。在体内，CCR5与CXCR4是HIV进入的主要共受体，CCR3也可能参与了一部分HIV的进入。CCR5是巨噬细胞向性(M-向性)HIV-1的共受体而CXCR4是T细胞向性(T-向性)的HIV-1的共受体。因此，CCR5对HIV的传播起重要作用，调节CCR5的物质能影响M向性HIV-1在人群中的传播及把疾病控制在早期。在体外实验中发现能与CCR5结合的趋化因子RANTES、MIP-1α及MIP-1β都能通过抑制M向性的HIV-1进入细胞从而抑制HIV感染。一些能与CCR5结合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也在体外非常有效地抑制HIV侵入细胞。综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物。
技术实现思路
本专利技术人对具有CCR5拮抗活性的化合物经过广泛而深入的研究，设计和合成了通式(Ⅰ)所示的化合物。测试结果表明，这些化合物是强效的CCR5拮抗剂，而且具有细胞内抗HIV-1病毒活性，可作为HIV病毒进入的抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一类作为CCR5拮抗剂的通式(Ⅰ)所示的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的还一目的是提供该类化合物或其药学上可接受的盐作为CCR5拮抗剂，在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种通式(Ⅰ)所示的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、苄基、萘基，所述取代基选自C1-C4烷基、卤素和CF3；R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者R2与所连接的N、Y、R3和R4一起形成Y为R3为直接键、NH或者C1-C6亚烷基；R4为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、苄基、萘基、5-10元芳香性杂环基或4-7元饱和杂环基，所述的芳香性杂环基和饱和杂环基包括1-3个选自N和O中的杂原子，并且所述杂原子可选择地被氧化，所述的取代基选自下列原子或基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、CF3、SO2NR5R6，且NR5R6可共同组成4-7元饱和杂环基，所述杂环包括另外0-3个选自N、O和S中的杂原子；R5为氢、羟基或者C1-C6烷基；R6为氢或C1-C6烷基。在本专利技术优选的实施方案中，本专利技术的化合物为如下通式(Ⅱ)所示的化合物：其中，R7和R8各自独立地选自C1-C4烷基、卤素和CF3中；R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者R2与所连接的N、Y、R3和R4一起形成Y为R3为直接键、NH或者C1-C6亚烷基；R4为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、5-10元芳香性杂环基或4-7元饱和杂环基，所述的芳香性杂环基和饱和杂环基包括1-3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种8‑(3‑氨基丙基)‑3‑外向‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是所述化合物为下列化合物：

【技术特征摘要】
1.一种8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是所述化合物为下列化合物：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述药学上可接受的盐为所述8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物与盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或甲磺酸形成的盐。3.一种治疗由CCR5介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的8-(3-氨基丙基)-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙亚秋，樊兴，谢欣，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31