N‑单氟烷基莨菪烷的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种使用氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯合成N‑单氟烷基莨菪烷的改进方法。本发明专利技术还提供了使用该方法制备非放射性的莨菪烷中间体FP‑CIT，及其后续转化为

Preparation method of N single fluoroalkylphosphate Tropanes

The invention relates to a method for improving the use of fluoroalkyl iodides or fluoroalkyl sulfonate synthesis of N single fluoroalkylphosphate tropanes. The invention also provides the preparation method of non radioactive tropane intermediate FP CIT, and subsequent into

【技术实现步骤摘要】
N-单氟烷基莨菪烷的制备方法本申请是以下申请的分案申请：申请日：2010年12月15日；申请号：201080057116.9(PCT/EP2010/069758)；专利技术名称：“N-单氟烷基莨菪烷的制备方法”。
本专利技术涉及一种使用氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯合成N-单氟烷基莨菪烷的改进方法。本专利技术还提供使用该方法制备非放射性的莨菪烷中间体FP-CIT，及其后续转化为123I-标记的放射性药物DaTSCANTM(123I-氟潘)。本专利技术还提供了氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯在本专利技术的烷基化方法中的用途。
技术介绍
DaTSCANTM(123I-氟潘或123IFP-CIT)由如下制备[Neumeyer等，J.Med.Chem.,37,1558-1561(1994)]:所述三烷基锡非放射性前体SnFP-CT如下由正-β-CIT制备[Neumeyeretal,J.Med.Chem.,37,1558-1561(1994)]:Chi等，[J.Org.Chem.,52,658-664(1987)]描述了一种将酰胺和胺类N-氟烷基化的方法。所描述的化学方法为非放射性的方法，但其设计为可经适当调整而用于合成相应的18F标记的类似物。螺哌隆用作酰胺N-烷基化的酰胺的例子，而苯基哌嗪用作胺N-烷基化的胺的例子。该路径使用如下步骤：(i)氟化碘置换三氟甲磺酸卤代烷基酯(即三氟甲基磺酸酯)，生成氟烷基卤化物；(ii)通过得自步骤(i)的氟烷基卤化物将酰胺/胺N-烷基化。Chi等仅使用氟烷基溴化物进行胺的N-烷基化。Shiue等[J.Lab.Comp.Radiopharm.,24,55-64(1987)]描述了如下的[18F]-氟烷基卤化物的合成方法：制得的[18F]-氟烷基卤化物用来将螺哌隆、normetazocine和劳拉西泮N-烷基化。Teng等[Nucl.Med.Biol.,17(8),811-817(1990)]描述了如下示出的SCH类似物的合成方法：Teng中的化合物2a为非放射性的(19F)衍生物，其通过利用1-溴-3-氟丙烷将R＝H的化合物N-烷基化而制备。Teng中的化合物2b为放射性的(18F)衍生物，其通过利用3-[18F]氟-1-碘-丙烷将该R＝H的化合物N-烷基化而制备。Lannoye等[J.Med.Chem.,33,2430-2437(1990)]制备了多巴胺D-受体拮抗物雷氯必利的N-氟烷基类似物。使用的烷基化试剂为1-溴-3-氟丙烷和1-溴-2-氟乙烷。Halldin等[Nucl.Med.Biol.,18(8),871-881(1991)]公开了N-氟烷基水杨酰胺的制备方法。所述N-氟烷基水杨酰胺如雷氯必利和依替必利，其具有N-(CH2)nyF取代基，其中n为2或3，且y为18或19。该合成方法利用溴-氟代烷Br-(CH2)nyF将仲胺取代基N-烷基化。Swahn等[J.Lab.Comp.Radiopharm.,38,675-685(1996)]公开了分别使用1-溴-3-氟丙烷和1-溴-2-氟乙烷N-烷基化正-β-CIT合成FP-CIT和相应的N-(2-氟乙基)类似物(CIT-FE)的方法。Lundkvist等[Nucl.Med.Biol.,24,621-627(1997)]通过使用18F-(CH2)3-Br对正-β-CIT进行N-烷基化制备123I-氟潘的18F-标记类似物，其中所述18F放射标记位于N-氟丙基基团。Stehouwer等[J.Med.Chem.,48,7080-7083(2005)]如下制备N-氟烷基呋喃-取代的莨菪烷：Yu等[Bioorg.Med.Chem.,16,6145-6155(2008)]如下制备N-氟烷基异喹啉甲酰胺衍生物，通过使用氢化钠和1-溴-3-氟丙烷或1-溴-2-氟乙烷将仲酰胺N-烷基化。然而，由于1-溴-3-氟丙烷(BFP)和相关的化学品会消耗臭氧层，因此现在全世界都禁止这类化学品的进出口。因此，需要包括N-氟烷基取代基的药物和成像试剂的可代替的可行合成方法。
技术实现思路
常规的N-单氟烷基莨菪烷的合成途径采用式Br-(CH2)nyF的溴-氟代烷烃，其中n为2或3，且y为18或19。本领域似乎存在偏见，偏向于使用溴化合物，而不使用碘类似物。相信产生这种偏见的逻辑思路是认为对于简单的烷基化(如没有空间位阻的伯胺)，当使用如碘代烷烃的反应性烷基化试剂时，将形成过度烷基化的产物(如季铵盐)。因此，存在这样的偏见，认为在简单烷基化中应该使用溴代烷烃，因为溴代烷较低的反应性能可更好地控制烷基化的程度。这种溴-氟代烷烃的问题在于它们被认为会耗尽臭氧层。因此，相关管理机构逐渐不接受使用它们，当然不会被有环境意识的药品和化学品厂商使用。因此，它们的商业可利用性正逐渐被废止，也不再合适继续使用它们。然而，仍存在包括这种N-单氟烷基莨菪烷的药物和/或成像试剂产品。本专利技术提供了一种继续生产这些所需要的药物和/或成像试剂产品的解决方案，所述方案避免了使用那些耗尽臭氧层的化学品。BFP为第1类臭氧层耗尽剂，其ODP为0.02-0.7(相对CFC-11，其参考值为1)。3-氟-1-碘-丙烷(FIP)具有127℃的沸点[J.Org.Chem.,121,748-749(1956)]，所以比BFP(沸点98-101℃)挥发性弱。在蒙特利尔协议(MontrealProtocol，该协议致力于减少使用臭氧层耗尽剂)中的臭氧层耗尽剂列表包括有机分子，通常为烷基卤化物，含有氟、氯或溴。最重要的过程(关于臭氧层耗尽)是原子氯和溴对臭氧层的催化破坏。这些元素的主要来源是CFC化合物(氟利昂)和哈龙(氟溴化合物)。然而没有列出包含碘的化合物，这是本专利技术的含碘烷基化试剂的一个优点。可预期本专利技术的烷基化试剂和方法相比利用溴代烷烃的现有技术将获得更快的N-烷基化。另外，对于越不易于进行烷基化的胺，本专利技术的方法越是可能对其提供改进。具体实施方式在第一方面，本专利技术提供了一种式(IIIA)的N-单氟烷基莨菪烷的制备方法：该方法包括:(i)提供包含式(III)的胺的前体：(ii)在合适的溶剂中，在存在碱且任选存在碘离子盐下，利用式F-(CH2)mX的烷基化试剂烷基化所述前体，以生成式(IIIA)的N-单氟烷基莨菪烷，其中：m为2、3或4；且X为I或OSO2Ra,其中Ra为C1-4烷基、C1-4全氟烃基或C5-8芳基。式(III)的前体在本领域中称为N-正-β-CIT。术语“碱”具有其常用的化学含义。优选的碱为有机碱。优选的有机碱为三乙胺。术语“碘离子盐”意为碘离子和碱金属的离子盐，优选碘化钠或碘化钾，或碘化季铵(如碘化四丁基铵)。优选的该种盐为碘化钠或碘化钾，最优选为碘化钾。选择适用于步骤(ii)的烷基化反应的溶剂，以使所述前体和烷基化试剂在所选溶剂中都可溶解，且该溶剂在碱存在下稳定。优选的这类溶剂包括甲苯和DMF(二甲基甲酰胺)，和相关溶剂或它们的混合物。包括酮或酯功能基团的溶剂最不优选。当X为-OSO2Ra，且Ra为C5-8芳基，合适的该芳基基团包括第4位具有取代基的苯基基团，所述取代基选自甲基(对甲苯磺酸基或-OTs)、溴(对溴苯磺酸基或-OBs)和硝基(对硝基磺酸基或-ONs)。说明书画出了式(IIIA)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(IIIA)的N‑单氟烷基莨菪烷的制备方法;

【技术特征摘要】
2009.12.17 GB 0922023.7;2009.12.17 US 61/2872641.一种式(IIIA)的N-单氟烷基莨菪烷的制备方法;(IIIA)所述方法包括:(i)提供包含式(III)的胺的前体：(III)(ii)在合适的溶剂中，在碱存在下，任选在碘离子盐存在下，采用式F-(CH2)mX的烷基化试剂烷基化所述前体，以生成式(IIIA)的N-单氟烷基莨菪烷，其中，m为2、3或4；且X为I或-OSO2Ra，其中Ra为C1-4烷基、C1-4全氟基烃或C5-8芳基。2.权利要求1的方法，其中X为-OSO2Ra，且Ra选自-CH3、-CF3或-C6H4CH3。3.权利要求1的方法，其中X为I。4.权利要求3的方法，其中m为3，且所述烷基化试剂为F-(CH2)3-I。5.一种式（IV）的三烷基锡放射性碘化前体的制备方法：(IV)其中所述方法包括：(i)实施权利要求1至4中任一项的方法，以生成式(IIIA)的N-单氟烷基胺产物；(ii)在合适的催化剂的存在下，将得自步骤(i)的式(IIIA)的化合物与Sn2Rb6反应，以生成所需的式（IV）的放射性碘化前体；其中m如在权利要求1中定义...

【专利技术属性】
技术研发人员：L威廉斯，G凯伦，JA豪冈，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB