1,4-双取代1,2,3-三唑、用于制备其的方法及其诊断性和治疗性用途技术

本发明专利技术涉及具有以下通式(I)的化合物：其中：-X是氮原子且Y是碳原子；或-X是碳原子且Y是氮原子；-Ar基是芳基或杂芳基；并且-RN和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成单环或双环氮杂环烷烃基。本发明专利技术也涉及其可药用盐、涉及其水合物或多晶形晶体结构、以及涉及其外消旋体、非对映异构体或对映异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,4-双取代1,2,3-三唑、用于制备其的方法及其诊断性和治疗性用途本专利技术涉及1,4-双取代1,2,3-三唑型化合物并涉及其制备方法。本专利技术还涉及所述化合物作为α7烟碱受体的激动剂、拮抗剂和/或配体的治疗性和诊断用途。中枢胆碱能系统调节许多的生理和认知功能。这些作用受各种不同类型的受体(包括烟碱受体)调节，所述受体属于通道受体家族和包括调节各种生物作用的多个亚型。可以证明选择性靶向某些类型的受体的化合物可用于诊断或治疗与它们相关的疾病，例如，认知损害、疼痛、吸烟成瘾等。在各种亚型当中，α7烟碱受体(Rα7)特别参与认知过程和许多中枢神经系统疾病，如成瘾、精神病症(精神分裂症、注意力缺乏症等)和神经退行性疾病，尤其阿尔茨海默病。研究在中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)疾病的发病机制中发挥重要和早期作用的这些受体使得监测这些疾病的发展成为可能。实际上，Rα7在阿尔茨海默病的过程期间受影响的脑区域中广泛地表达，并且观察到的这些受体密度的变化并且这种变化在大脑的几个区域(诸如海马、皮层或基底神经节)内的神经元死亡之前出现。另外，Rα7的激动剂和/或拮抗剂代表这些疾病疗法的另一种替代。迄今，没有展示包含18F的放射药物标记用于临床上诊断和监测阿尔茨海默病。另外，目前没有开出Rα7激动剂型的配体用于治疗这种疾病的处方。本专利技术旨在提供作为激动剂或拮抗剂的新型的Rα7配体。本专利技术也旨在提供使获得放射药物标记成为可能的新的Rα7配体，所述放射药物标记可以用于早期诊断和监测CNS疾病，尤其阿尔茨海默病和PNS疾病的分子成像。本专利技术也旨在提供用于治疗性治疗CNS疾病、尤其阿尔茨海默病和PNS疾病的新Rα7配体。在1,4-双取代1,2,3-三唑型化合物当中，尤其可以提及具有以下通式(I)的化合物以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：其中：-X代表C并且Y代表N；或-X代表N并且Y代表C；并且-Ar基选自包含1至30个碳原子的芳基和杂芳基之中，其可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：-卤素原子，--OH基，-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，-可能被取代的包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基，-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成包含3至30个碳原子的单环或双环氮杂环烷烃基和至少一个可能为季铵形式的三取代内环氮原子，所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：-卤素原子，--OH基，-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，-R1是选自以下之中的基团：-卤素原子，-可能被取代的包含1至30个碳原子的芳基或杂芳基，--R、-OR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基组成的组，--NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基和酰基组成的组，--NHRc、Rc基选自包含1至30个碳原子的芳基和杂芳基之中，-R2是选自以下之中的基团：-卤素原子，优选地F，--R、-OR、-C(O)O烷基、-OC(O)R、-OC(O)NHR、-O-(SO2)-R和-O-(SO2)-NHR基，其中R如上文限定，当X是N时，R2代表H；以及，其中排除以下化合物：3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；5-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺；(R)-3-(4-(6-氨基-5-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己内酰胺；和3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺。具体而言，本专利技术涉及具有以下通式(I)的化合物以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：其中：-X代表C并且Y代表N；或-X代表N并且Y代表C；并且-Ar基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中，其可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：-卤素原子，--OH基，-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，-RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成单环或双环氮杂环烷烃基，所述单环或双环氮杂环烷烃基包含至少一个可能为季铵形式的三取代内环氮原子，选自以下之中：所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：-卤素原子，--OH基，和-可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，-R1是选自以下之中的基团：-卤素原子，-可能被取代的包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基--R、-OR或-SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的线性或支链烷基所组成的组，--NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由氢原子和可能被取代的包含1至10个碳原子的烷基和酰基所组成的组，并且--NHRc、Rc基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中；并且-R2是选自以下之中的基团：-卤素原子，优选地F，--R、-OR、-C(O)O烷基、-OC(O)R、-OC(O)NHR、-O-(SO2)-R和-O-(SO2)-NHR基，其中R如上文限定，当X是N时，R2代表H；其中排除以下化合物：3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；和3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(奎宁环-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；从本专利技术排除的化合物具有以下化学结构：以及，本专利技术的化合物不是以下化合物：3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；5-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺；(R)-3-(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，具有如下通式(I)以及其可药用盐、其水合物或多晶形晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：其中：X代表C并且Y代表N；或X代表N并且Y代表C；Ar基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中，可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：卤素原子，?OH基，可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，RN基和RN′基，连同与它们结合的碳原子一起，形成单环或双环氮杂环烷烃基，所述单环或双环氮杂环烷烃基包含至少一个可能为季铵形式的三取代内环氮原子，选自以下之中的：所述氮杂环烷烃基可能由选自以下之中的一个或多个基团取代：卤素原子，?OH基，和可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，R1是选自以下之中的基团：卤素原子，可能被取代的，包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，?R、?OR或?SiRR′R″、R、R′和R″基独立地选自由如下所组成的组中：氢原子和可能被取代的，包含1至10个碳原子的线性或支链烷基，?NRaRb、Ra和Rb基独立地选自由如下所组成的组中：氢原子和可能被取代的，包含1至10个碳原子的烷基和酰基，以及?NHRc、Rc基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基之中；以及R2是选自以下之中的基团：卤素原子，优选地F，?R、?OR、?C(O)O烷基、?OC(O)R、?OC(O)NHR、?O?(SO2)?R和?O?(SO2)?NHR基，其中R如上述限定，当X是N时，R2代表H；其中，排除以下化合物：3?(1?(2,3?二氟苯基)?1H?四唑?5?基)?5?(1?(8?甲基?8?氮杂双环[3.2.1]辛?3?基)?1H?1,2,3?三唑?4?基)吡啶?2?胺；和3?(1?(2,3?二氟苯基)?1H?四唑?5?基)?5?(1?(奎宁环?3?基)?1H?1,2,3?三唑?4?基)吡啶?2?胺。FDA0000440550810000011.jpg,FDA0000440550810000012.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.20 FR 11534201.一种具有如下通式(II)的化合物以及其可药用盐、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：其中：Ar基选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和萘基，可能由选自以下中的一个或多个取代基取代：-卤素原子，-OH基，-可能被取代的、包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，和-可能被取代的、包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基；RN基和RN'基连同与它们结合的碳原子一起形成选自具有下述通式的莨菪烷、奎宁环和八氢喹嗪基中的氮杂环烷烃基；所述氮杂环烷烃基可能由选自以下中的一个或多个基团取代：-卤素原子，-OH基，和-可能被取代的、包含1至10个碳原子的线性或支链烷基和烷氧基，R1是选自以下中的基团：-氢原子，-卤素原子，-可能被取代的、包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，-NRaRb基，其中Ra和Rb基独立地选自由如下所组成的组：氢原子和可能被取代的、包含1至10个碳原子的烷基和酰基，和-NHRc基，其中Rc基选自包含6至30个碳原子的芳基和包含1至30个碳原子的杂芳基，其中，排除以下化合物：3-(1-(2,3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔万·鲁捷，弗兰克·叙泽内，弗雷德里克·品，西尔维·沙隆，约翰尼·韦库伊里，德尼·吉约托，
申请(专利权)人：国家科学研究中心，法国国家健康与医学研究院，
类型：
国别省市：