甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐及其制备和用途制造技术

本发明专利技术涉及甘氨双唑酸与碱性氨基酸的复盐化合物，包括甘氨双唑酸精氨酸盐、甘氨双唑酸赖氨酸盐、甘氨双唑酸鸟氨酸盐、甘氨双唑酸组氨酸盐，及其制法和肿瘤放化疗增敏剂的用途。其制备方法是将甘氨双唑酸与碱性氨基酸在液体环境中接触而成盐，再将液体除去。以碱性氨基酸作为安全的复盐配基体，为甘氨双唑酸在药物上的应用提供了新的水溶性和稳定性较好的化合物形式，用于制备药剂和使用更方便；再者，甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐属于非钠离子盐，避免了由于过量钠的摄入而引起钠潴留等电解质代谢紊乱的不良反应的发生。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种放化疗增敏剂----甘氨双唑酸的碱性氨基酸复盐化合物及其制法和用途。
技术介绍
放射和化学治疗是肿瘤病治疗中的重要方法，放化疗效果的好坏直接影响着患者的康复和生存期，影响放射和化学治疗的疗效的因素很多，其中一个重要原因是肿瘤组织中含有10～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线和化疗药物的耐受性比肿瘤中的有氧细胞和正常细胞强大约3倍，对射线及化疗药物有明显抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死而成为肿瘤转移和存活的“避护所”，这是肿瘤放化疗效果不理想的主要原因，也是导致或加速导致肿瘤转移和复发的根源。放化疗增敏剂就是这样一种化学物质，它能增强射线和化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，而对有氧的正常组织一般损伤较小。中国专利技术专利号89102182.5公开了一种放化疗增敏剂----甲硝唑氨酸的制备方法，采用氨三乙酸与甲硝唑在一定条件和环境下进行双酯化反应而生成甲硝唑氨酸(又称作甘氨双唑酸)；另外，中国专利技术专利申请号99116128.9也公开了甘氨双唑酸的金属盐及其制法和用途，尤其是甘氨双唑酸的钠盐即甘氨双唑钠，由于具有较好的水溶性及其安全、高效的放化疗增敏作用，甘氨双唑钠已由国家食品药品监督管理局批准上市，甘氨双唑钠的化学名为N，N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠，其分子结构如下 分子式为C18H22N7O10Na，已批准上市的注射用甘氨双唑钠是甘氨双唑酸的金属钠盐化合物，属于离子盐化合物，使用时用生理盐水溶解后静脉滴注，其在体内的代谢主产物为甲硝唑，但是应当注意，甲硝唑在钠盐摄入量过多的情况下会引起钠潴留等代谢紊乱症，甘氨双唑钠本身即是钠盐结构，而且使用时又需要用生理盐水溶解，这就有可能在使用甘氨双唑钠时产生某些潜在的、不可预见的副作用。甘氨双唑酸的水溶性差，几乎不溶于水，在药物制备和应用上十分不便，而甘氨双唑酸的金属离子盐化合物又具有一定缺点，另外，甘氨双唑酸本身属双酯型化合物，稳定性较差，甘氨双唑钠等离子盐化合物在水溶液中呈电离溶液，易水解产生甲硝唑等杂质，使得在药物应用中十分不便，鉴于此，本专利技术的目的是提供甘氨双唑酸的非金属盐，使其不仅具有较好的水溶性和水溶液中的稳定性，而且避免了使用药物时过多摄入钠而产生的某些副作用。
技术实现思路
甘氨双唑酸的分子结构中含有羧基(-COOH)，是酸性基团，本专利技术所涉及的是放化疗增敏剂甘氨双唑酸与碱性氨基酸的复盐化合物，以及其制备方法和用途。本专利技术所采用的碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和组氨酸，这四种氨基酸在水溶液呈碱性，易于和甘氨双唑酸形成易溶于水的复盐。氨基酸是人体内自身就存在的化学物质，也是医药上常用的安全无毒的营养成份，本专利技术甘氨双唑酸和这四种碱性氨基酸的复盐分别是甘氨双唑酸精氨酸盐、甘氨双唑酸赖氨酸盐、甘氨双唑酸鸟氨酸盐、甘氨双唑酸组氨酸盐。精氨酸其化学名称为2-氨基-5-胍基戊酸，呈旋光体结构，药物学上常用其左旋体结构，甘氨双唑酸精氨酸盐的分子结构式如下 分子式为C18H23N7O10.aC6H14N4O2，其中a是与甘氨双唑酸成盐的精氨酸的分子数，亦即甘氨双唑酸精氨酸盐中两个活性中心精氨酸与甘氨双唑酸的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制甘氨双唑酸和精氨酸的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的甘氨双唑酸精氨酸盐。特别的，甘氨双唑酸与精氨酸以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子式为C18H23N7O10.C6H14N4O2，分子结构式如下 赖氨酸其化学名称为2，6-二氨基己酸，呈旋光体结构，药物学上常用其左旋体结构，甘氨双唑酸赖氨酸盐的分子结构式如下 分子式为C18H23N7O10.aC6H14N2O2，其中a是与甘氨双唑酸成盐的赖氨酸的分子数，亦即甘氨双唑酸赖氨酸盐中两个活性中心赖氨酸与甘氨双唑酸的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制甘氨双唑酸和赖氨酸的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的甘氨双唑酸赖氨酸盐。特别的，甘氨双唑酸与赖氨酸以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子式为C18H23N7O10.C6H14N2O2，分子结构式如下 鸟氨酸其化学名称为2，5-二氨基戊酸，呈旋光体结构，药物学上常用其左旋体结构，甘氨双唑酸鸟氨酸盐的分子结构式如下 分子式为C18H23N7O10.aC5H12N2O2，其中a是与甘氨双唑酸成盐的鸟氨酸的分子数，亦即甘氨双唑酸鸟氨酸盐中两个活性中心鸟氨酸与甘氨双唑酸的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制甘氨双唑酸和鸟氨酸的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的甘氨双唑酸鸟氨酸盐。特别的，甘氨双唑酸与鸟氨酸以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子式为C18H23N7O10.C5H12N2O2，分子结构式如下 组氨酸是组胺的含羧基衍生物，分子式C6H9N3O2，呈旋光体结构，药物学上常用其左旋体结构，甘氨双唑酸组氨酸盐的分子结构式结构式如下 分子式为C18H23N7O10.aC6H9N3O2，其中a是与甘氨双唑酸成盐的组氨酸的分子数，亦即甘氨双唑酸组氨酸盐中两个活性中心组氨酸与甘氨双唑酸的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～20，a的值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制甘氨双唑酸和组氨酸的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的甘氨双唑酸组氨酸盐。特别的，甘氨双唑酸与组氨酸以1∶2的分子数配比成盐，即a＝2时的成盐形式，这时其分子式为C18H23N7O10.2C6H9N3O2，分子结构式如下 本专利技术提供了四种甘氨双唑酸的复合盐化合物，分别是甘氨双唑酸精氨酸盐、甘氨双唑酸赖氨酸盐、甘氨双唑酸鸟氨酸盐、甘氨双唑酸组氨酸盐。甘氨双唑酸分别与上述四种碱性氨基酸的盐均属于复合盐结构，其制备方法是将甘氨双唑酸与碱性氨基酸在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与碱性氨基酸在液体环境中接触而成盐，再将溶剂通过过滤或蒸发或冷冻干燥等方法而除去，即得到固体形态的甘氨双唑酸的碱性氨基酸复盐。在制备时，调控甘氨双唑酸和碱性氨基酸的投料反应量及操作方法，可制得不同成盐比例的甘氨双唑酸与碱性氨基酸的复盐化合物。另外，本专利
内的技术人员可以理解到，本专利技术的甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐在制备过程中，为保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本专利技术的甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐还包括其结晶水合物。本专利技术甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐对特定肿瘤乏氧细胞损伤修复的阻断作用，可用于放射治疗和化学治疗中作增敏剂。本专利技术甘氨双唑酸的碱性氨基酸盐用于制备肿瘤放射治疗和化学治疗中作增敏剂的药物，采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型，包括注射使用的注射用粉针剂、注射液；口服使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体剂；外用的乳液、膏霜剂；经口腔或舌下给药的口含片剂等。在上述制剂中，还包括通过使用或不使用器械，或者通过其它载体制成强化或延迟药物作用，达到即释或缓释的目的，还包括使药物在人体本文档来自技高网...

【技术保护点】
甘氨双唑酸与碱性氨基酸的复盐化合物，其特征是碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸。

【技术特征摘要】
1.甘氨双唑酸与碱性氨基酸的复盐化合物，其特征是碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸。2.根据权利要求1所述，其特征是复盐化合物分别是甘氨双唑酸精氨酸盐、甘氨双唑酸赖氨酸盐、甘氨双唑酸鸟氨酸盐、甘氨双唑酸组氨酸盐。3.根据权利要求2所述的甘氨双唑酸精氨酸盐，其特征是具有以下分子结构式 其中a是与甘氨双唑酸成盐的精氨酸的分子数，a的取值范围为0.01～20，优选a＝1。4.根据权利要求2所述的甘氨双唑酸赖氨酸盐，其特征是具有以下分子结构式 其中a是与甘氨双唑酸成盐的赖氨酸的分子数，a的取值范围为0.01～20，优选a＝1。5.根据权利要求2所述的甘氨双唑酸鸟氨酸盐，其特征是具有以下分子结构式 其中a是与甘氨双唑酸成盐的鸟氨酸的分...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨喜鸿，
申请(专利权)人：杨喜鸿，
类型：发明
国别省市：61[中国|陕西]