一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物及其制备方法和应用，所述方法为在非贵金属硅氢催化剂催化下式I所示原料发生不对称氢转移反应得到式II所示手性二氢黄酮类化合物及其衍生物，本发明专利技术的制备方法选用廉价的非贵金属催化剂，成本低，环境影响较小，选用硅烷作氢源，操作简便安全，反应步骤少，原料易得，反应条件温和，对应选择性达90％以上，甚至高达94％以上，收率高，产物收率可以达到80％以上，大大提高了产物的对应选择性和收率，制备得到的手性二氢黄酮类化合物及其衍生物用途广泛。

Chiral two hydrogen flavone compound and preparation thereof and application thereof

The present invention provides a chiral hydrogen two flavonoids and its derivatives and preparation method and application thereof, for the non noble metal silicon hydrogen catalyst shown in formula I raw material in asymmetric transfer hydrogenation of II have shown two flavonoids and chiral hydrogen derivatives, the preparation method of the invention using non noble metal catalysts, cheap, low cost, less environmental impact, using silane as hydrogen source, simple and safe operation, less reaction steps, easily available raw materials, mild reaction conditions, the selectivity is more than 90%, even up to more than 94%, high yield, the yield can reach more than 80%, greatly improving the product the corresponding chiral selectivity and yield, two hydrogen flavonoids and its derivatives were prepared by extensive use.

【技术实现步骤摘要】
一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法和应用
本专利技术属于化合物合成
，涉及一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法。
技术介绍
二氢黄酮类化合物，是存在于植物和中草药中的一种微量黄酮类化合物。许多二氢黄酮都具有广泛的生理功能和活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗炎等作用，以下列出了一些代表性的有生物活性的二氢黄酮类天然产物：硫代二氢黄酮、二氢喹啉酮类化合物是二氢黄酮化合物的类似物，它们虽然在植物当中含量不如二氢黄酮类化合物，但其与二氢黄酮有着类似的结构，有可能生物活性更高。C2取代的黄酮类化合物的不对称还原反应是得到光学纯二氢黄酮最直接最有效的方法。过渡金属催化的不对称氢化反应具有对环境影响小，原子经济性高，操作简便的优点。不对称氢化反应的这些特点早已被学术界和工业界所证实。德国明斯特大学Glorius等人于2013年报道的利用手性钌氮杂卡宾络合物(Ru-NHC)催化不对称还原黄酮类化合物。他们的策略是先把黄酮类化合物完全还原成黄原醇类化合物，然后再通过PCC选择性的氧化仲醇从而得到C2位光学纯二氢黄酮化合物。该方法底物适用性广，产率高，对映选择性达到了91％(Ruthenium–NHC-CatalyzedAsymmetricHydrogenationofFlavonesandChromones:GeneralAccesstoEnantiomericallyEnrichedFlavanones,Flavanols,Chromanones,andChromanolsDongbingZhao,BernhardBeiring,andFrankGlorius，Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8454)。2013年，德累斯顿大学Metz等人报道了一种非酶催化的动力学拆分得到二氢黄酮的方法。他们利用铑(III)化合物在甲酸和三乙胺的存在下高收率高对应选择性地得到了二氢黄烷酮和黄烷醇。他们还利用这个方法高效地不对称氢转移合成了一种具有活性的含异戊二烯基的二氢黄酮(APracticalAccesstoHighlyEnantiomericallyPureFlavanonesbyCatalyticAsymmetricTransferHydrogenation；Marie-KristinLemke,PiaSchwab,PetraFischer,SandraTischer,MorrisWitt,LaurenceNoehringer,VictorRogachev,AnneJ_ger,OlgaKataeva,RolandandPeterMetz.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,11651)。上述催化体系都属于贵金属催化剂，催化效果十分优异。但是，成本高昂，且对环境影响很大。而且，上述Glorius等人报道的(Ru-NHC)催化剂对黄酮类化合物中的C＝O和C＝C没有选择性，用它作催化剂经一步反应只能得到黄原醇，要得到手性二氢黄酮类化合物必须再进行选择性氧化。因此，在这一点上本专利报道的非贵金属催化体系有较明显的优势。近年来，利用非贵金属(如铁，镍，铜，钴，钛等)催化不对称氢化反应的研究报道已经缕见不鲜，在某些不对称氢化反应中非贵金属催化剂表现出了比贵金属催化剂更好的效果。例如，多伦多大学的RobertH.Morris报道的(P-NH-N-P)Fe催化体系在催化酮和亚胺的不对称氢转移反应(Amine(imine)diphosphineIronCatalystsforAsymmetricTransferHydrogenationofKetonesandImines；iweiZuo,AlanJ.Lough,YoungFengLi,RobertH.Morris；Science2013,342,1080)，以及普林斯顿大学的PaulChirik报道的手性双膦Co催化体系在催化烯烃不对称加氢反应中都取得了非常优秀的催化效果CobaltPrecursorsforHigh-ThroughputDiscoveryofBaseMetalAsymmetricAlkeneHydrogenationCatalysts，MaxR.Friedfeld,MichaelShevlin,JordanM.Hoyt,ShaneW.Krska,MatthewT.Tudge,PaulJ.Chirik；Science2013,342,1076)。因此，在本领域需要开发一种能够利用非贵金属催化剂制备手性二氢黄酮及其衍生化合物的方法。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物及其制备方法和应用。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法，所述方法为在非贵金属硅氢催化剂催化下式I所示原料发生不对称氢转移反应得到式II所示手性二氢黄酮类化合物及其衍生物，反应式如下：其中X是O、S、NH或N-R1，R1为亚胺保护基；R为氢、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、卤素、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基、氨基或胺基中的任意一种或至少两种的组合；R'为C1-C8烷基、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基或胺基；*位置表示手性碳原子，M为钛、锌、铁、铜、钴、镍或锡，n为0-4的整数。在本专利技术中，以廉价金属取代贵金属用于式I所示原料的不对称氢转移，从而可以仅经过一步反应得到式II所示手性二氢黄酮类化合物及其衍生物，解决了目前已有技术合成二氢黄酮类及其类似结构化合物中催化剂价格昂贵，污染环境的问题，同时使得非贵金属硅氢催化剂作为氢源，操作简便安全，并且可以提高手性合成反应的产物选择性，使得产物收率大大提高。优选地，所述衍生物为手性硫代二氢黄酮类化合物和/或手性二氢喹啉酮类化合物。优选地，所述R1为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻硝基苯磺酰基(Ns)、对邻硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)中的任意一种。优选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。在本专利技术中，如式I和式II中所示，R为苯环上的取代基，其个数为n，n为0-4的整数，即n可以为0、1、2、3或4。所述R为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6全氟烷基、卤素、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基、羟基、氨基或胺基中的任意一种或至少两种的组合，其中所述组合是指在苯环上取代的多个基团(最多4个)，彼此之间可以相同也可以不同，例如当苯环上有两个位置被上述取代基取代时，n＝2，R可以选择上述基团中的一种或两种，例如R可以为苯基和苄基。在本专利技术中，所述C1-C6烷基为碳原子数为1-6(例如1、2、3、4、5或6)的烷基，所述C1-C8烷基碳原子数为1-8(例如1、2、3、4、5、6、7或8)的烷基，具体地可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。在本专利技术中，所述C1-C6烷氧基为碳原子数为1-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法为在非贵金属硅氢催化剂催化下式I所示原料发生不对称氢转移反应得到式II所示手性二氢黄酮类化合物及其衍生物，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法为在非贵金属硅氢催化剂催化下式I所示原料发生不对称氢转移反应得到式II所示手性二氢黄酮类化合物及其衍生物，反应式如下：其中X是O、S、NH或N-R1，R1为亚胺保护基；R为氢、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、卤素、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基、氨基或胺基中的任意一种或至少两种的组合；R'为C1-C8烷基、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基或胺基；*位置表示手性碳原子，M可以是为钛、锌、铁、铜、钴、镍或锡，n为0-4的整数。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述衍生物为手性硫代二氢黄酮类化合物和/或手性二氢喹啉酮类化合物。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述R1为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对邻硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基中的任意一种；优选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述非贵金属硅氢催化剂的制备方法包括以下步骤：(1)非贵金属盐与手性配体反应形成非贵金属络合物；(2)步骤(1)得到的非贵金属络合物与硅氢试剂反应，形成金属硅氢催化剂。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述非贵金属盐为非贵金属的金属卤化物、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲烷磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐或六氟锑酸盐中的任意一种或至少两种的组合。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述手性配体为具有如式A-P所示结构的配体或与式A-P所示结构的配体中任意一种具有相反构型的配体：其中，式A-L以及式N中，Ar为苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基；式I中R为甲基、乙基、异丙基、苯基或芐基；式G中Ar为叔丁基、苯基、3,5-二甲基苯基或环己基；式M、式O和式P中tBu表示叔丁基；。优选地，所述手性配体为具有如式B、式F、式H或式G所示结构的配体。7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述非贵金属盐中所含金属元素与手性配体的摩尔比为1:1.1～1:5；优选地，步骤(1)所述反应的温度为0℃～60℃；优选地，步骤(1)所述反应的时间为0.5～12小时；优选地，步骤(2)所述硅氢试剂为多聚硅烷或具有如下结构的硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪君，熊东路，周文茜，陆志武，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东,44