一种能抑制IDO的化合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种能抑制IDO的化合物、其制备方法及其用途，其结构通式如下：

Compound capable of inhibiting IDO, preparation method and application thereof

The invention discloses a compound capable of inhibiting IDO, a preparation method and an application thereof, and the structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种能抑制IDO的化合物、其制备方法及其用途
本专利技术属于医药领域，涉及一种能抑制IDO的化合物、其制备方法及其在医药上的应用，用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍、艾滋病等。
技术介绍
癌症是严重危害人类生命的重大疾病之一，一半以上发生在发展中国家。我国癌症发病率总体呈上升趋势，发病率以年均3％-5％的速度递增，预计到2020年，我国将有400万人发生癌症，300万人死于癌症，其主要原因是：老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变。在中国医院用药市场，用于治疗癌症的药物的销售规模近几年来一直稳步增长，2012年达到了664.2亿元，同比增长了13.07％，预计到2017年，抗癌药物的市场规模将达到1055.7亿元，同比增长7.57％。由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤免疫治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后癌症治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的alfa-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分。IDO与干扰素(IFN)，白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T-细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T-细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。此外，IDO广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中，催化色氨酸沿犬尿氨酸途径(KP)分解代谢生成包括神经毒素喹啉酸(QUIN)在内的一些代谢产物。IDO和KP在阿尔茨海默病和抑郁症的发病机制中发挥着至关重要的作用。IDO还具有免疫耐受功能，肿瘤细胞、抗原呈递细胞上的IDO均可诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。目前，IDO已被证实是一个重要的药物发现靶标，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，社会、经济效益前景广阔。国外IDO抑制剂药物的研发正在如火如荼地进行。公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO20IDO05958和WO2014066834等。IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但是目前尚未找到很好的IDO抑制剂可作为上市药物，为了达到更好的癌症治疗效果，更好地满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的选择性IDO抑制剂。本专利技术将提供一种新型结构的选择性IDO抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效低毒的能选择性地抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)的化合物。为了达到上述目的，本专利技术提供了一种能抑制IDO的化合物，其结构通式如下：其中，选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基中的任意一种；R3选自环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基中的任意一种，R3的取代位置为1，2位、1，3位或1，4位；m、n分别取0-5的整数。此处所述的取代位置是指所述的R3(环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基)连接两端基团(含1,2,5-噁二唑氨基的基团，及，含氨基磺酰氨基的基团)的位置。优选地，所述的卤素选择氟、氯或溴，所述的烷基是指C1-5的烷基，所述的烷氧基选择C1-5的烷氧基，所述的卤代烷基选择C1-5的的卤代烷基。优选地，所述的烷基选择甲基，所述的烷氧基选择甲氧基，所述卤代烷基选择三氟甲基；R3为环己基，取代位置为1，4位；m取0、1或2；n取0、1或2。优选地，R1为氟，R2为溴；R3为环己基，取代位置为1，4位；m为0，且n为0。优选地，该化合物包含以下化合物：本专利技术还提供了一种上述的能抑制IDO的化合物的制备方法，该化合物通过以下路线制备：本专利技术还提供了一种上述的能抑制IDO的化合物的用途，其中，该化合物能用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物组合物。所述的“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。优选地，所述的药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选地，所述具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病包含癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。优选地，所述癌症选自肝细胞肝癌、胆管癌、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、口腔癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、输卵管癌症、胃肠间质瘤、神经胶质瘤、头颈部癌症、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症。本专利技术提供的能抑制IDO的化合物对IDO具有较强的抑制活性，能用于制备IDO抑制剂，以预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，具有非常好的应用前景。具体实施方式本专利技术提供的能抑制IDO的化合物，其结构通式如下：其中，选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基中的任意一种；R3选自环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基中的任意一种，R3的取代位置为1，2位、1，3位或1，4位，优选1，4位；m、n分别取0-5的整数，优选地选择0、1或2。本专利技术提供的能抑制IDO的化合物还包含具有上述通式(I)的化合物的互本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能抑制IDO的化合物，其特征在于，该化合物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种能抑制IDO的化合物，其特征在于，该化合物的结构通式如下：其中，选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基中的任意一种；R3选自环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基中的任意一种，R3的取代位置为1，2位、1，3位或1，4位；m、n分别取0-5的整数。2.如权利要求1所述的能抑制IDO的化合物，其特征在于，所述的卤素选择氟、氯或溴，所述的烷基是指C1-5的烷基，所述的烷氧基是指C1-5的烷氧基，所述的卤代烷基选择C1-5的卤代烷基。3.如权利要求2所述的能抑制IDO的化合物，其特征在于，所述的烷基选择甲基，所述的烷氧基选择甲氧基，所述卤代烷基选择三氟甲基；R3为环己基，取代位置为1，4位；m取0、1或2；n取0、1或2。4.如权利要求2所述的能抑制IDO的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立地选自氟或溴；R3为环己基，取代位置为1，4位；m为0，且n为0。5.如权利要求1所述的能抑制IDO的化合物，其特征在于，该化合物包含以下化合物：6.一种根据权利要求1所述的能抑制IDO的化合物的制备方法，其特征在于，该化合物通过以下路线制备：其中，选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或卤代...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟燕，曹西蓉，王永临，
申请(专利权)人：钟燕，曹西蓉，王永临，
类型：发明
国别省市：上海,31