一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于β‑榄香烯衍生物的制备技术领域，具体公开了一种一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物、其制备方法及用途。该β‑榄香烯衍生物及其可药用盐的具有通式M，其中，X为O；或同时含有酯基和胺基的基团；R

Nitric oxide donor type beta elemene derivative and its preparation method and use

The invention belongs to the technical field of the preparation of beta elemene derivatives, in particular discloses a nitric oxide donor type beta elemene derivatives, preparation method and application thereof. The beta elemene derivatives and their pharmaceutically acceptable salts having the general formula M, wherein, X is O; or containing ester and amine groups at the same time; R

【技术实现步骤摘要】
一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于β-榄香烯衍生物的制备
，具体涉及一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
β-榄香烯是从温莪术(C.Wenchowensis)的根茎中分离出来的具有抗肿瘤活性的倍半萜烯化合物，其分子式为C15H24，结构式如下式(1)：以β-榄香烯为主要成分的乳剂已于2008年被卫生部批准为国家二类抗癌新药进入二期临床研究，这种新的抗肿瘤天然产物在各种肿瘤中逐步表现出很强的临床治疗作用。目前，在临床上主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的化疗，对食管癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌等亦有一定疗效。研究表明，榄香烯类化合物几乎不产生副作用，对肾、肝的功能都不产生药物诱导毒性，特别是对脊髓没有抑制作用。(张殊佳，周鹏段，华鑫，袁韩。化学通报.2010,6:499.)但是，由于β-榄香烯属于挥发油类，不溶于水，生物利用度很低，严重限制了它的临床应用。因此，如何提高其水溶性一直备受关注。现有技术中，以通过合成β-榄香烯衍生物从而提高水溶性的工作为主。如贾卫民在其论文《抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究》中合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物并对β-榄香烯的构效关系进行了系统研究。结果表明，β-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。又如中国专利申请200710037160.3公开了β-榄香烯二胺类衍生物及其合成方法。中国专利申请02121674.6公开了β-榄香烯氮杂环衍生物及其合成方法。中国专利申请200710181826.2公开了β-榄香烯氨基酸衍生物及其合成方法。一氧化氮(NO)气体分子在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决于NO的生成浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，高浓度的NO则通过产生细胞毒性而发挥抗肿瘤活性。呋咱氮氧化物在体内能够持续释放较高浓度的NO(KerwinJ.F.,Heller.M.Med.Res.Rev.1994,14:23.)。为获得性能优异的新型抗肿瘤活性化合物，通过分子设计的方法，选择性地在β-榄香烯结构中引入NO释放单元，使β-榄香烯衍生物兼具优异的水溶性和较高的生物利用度，从而进一步扩充其临床应用。值得注意的是，目前现有技术中并未见将NO供体与β-榄香烯结合制备衍生物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一类NO供体与β-榄香烯结合的一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐。本专利技术的另一个目的是提供制备上述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐的方法。本申请的又一个目的是提供一种包含上述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐的药物组合物。本申请的再一个目的是提供上述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术的一个技术方案提供了一类NO供体与β-榄香烯结合的一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐，其中，一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物具有如下通式M：或者溶剂化物，或者其对映异构体或非对映异构体，且其中，X为O；或同时含有酯基和胺基的基团，即同时含有-COO-和-NH-基团；R1代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C1-10烷基，C6-12环烷基，C6-12芳基，C2-10烯基，C2-10炔基或C2-10醚基；R2代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C1-10烷基，C6-12环烷基，C6-12芳基，C2-10烯基，C2-10炔基或C4-22的醚基；其中，所述的烷基、环烷基、芳基、烯基、炔基和醚基包括直链的或带支链的烷基、直链的或带支链的环烷基、直链的或带支链的芳基、直链的或带支链的烯基、直链的或带支链的炔基和直链的或带支链的醚基。优选地，X为O，所述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物的通式如下式(I)；所述取代基任意代表胺基、卤原子、羧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、硝基或羟基；优选地，X为同时含有酯基和胺基的基团，所述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物的通式如下式(II)；其中，R3代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C1-10烷基，C6-12环烷基或C6-12芳基；所述烷基、环烷基和烷基包括直链的或带支链的烷基、直链的或带支链的环烷基、直链的或带支链的芳基。所述取代基任意代表胺基、卤原子、羧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、硝基或羟基；所述取代基是指R1、R2、R3的中C1-10烷基，C6-12环烷基或C6-12芳基上含有的取代基；进一步优选地，R1代表不含或任选地含有一个取代基的C1-5烷基，C6-8环烷基，C6-10芳基，C2-6烯基，C2-6炔基或C2-6醚基；R2代表不含或任选地含有一个取代基的C1-6烷基，C6-8环烷基，C6-10芳基，C2-6烯基，C2-6炔基或C4-8醚基；R3代表不含或任选地含有一个取代基的C1-5烷基，C6-8环烷基或C6-10芳基；所述取代基任意优选为-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-OCH3、-CF3、-NO2或-OH。更进一步优选地，R1代表不含或任选地含有一个-NH2的C1-5烷基，不含取代基的C6-8环烷基，C6-8芳基，C2-4烯基，C2-4炔基或C2-4醚基；R2代表任选地不含取代基的C1-6烷基，C4-6炔基或C4-6醚基；R3代表任选地含有一个-COOH或-NH2的C1-5烷基，不含取代基的C6-8芳基。又进一步优选地，R1代表任选地含有一个-NH2的C2-3烷基，不含取代基的C2-5烷基，C6-8芳基，C2-4烯基或C2-4醚基；例如：-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH(NH2)CH2-，-CH(NH2)(CH2)2-，-C6H4-，-CH＝CH-或-CH2OCH2-；最优选为-(CH2)2-或-CH(NH2)CH2-；R2代表任选地不含取代基的C1-6烷基，C4-6炔基或C4-6醚基；例如：-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH2CH(CH3)-，-(CH2)2CH(CH3)-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CH2CH≡CHCH2-；最优选为-(CH2)2-、-CH2CH≡CHCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-；R3代表任选地含有一个-COOH的C2-4烷基，含有一个-NH2的C2-4烷基，不含取代基C1-5烷基，不含取代基的C6-8芳基；例如：-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(COOH)CH2-，-CH(COOH)(CH2)2-，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH(CH3)-，-(CH3)CH(CH2CH3)-或-CH(CH2Ph)-；最优选为-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH(CH3)-，-CH((CH3)CH(CH2CH3))-或-CH(CH2Ph)-。本申请所述的“β-榄香烯衍生物的可药用盐”是指常规的有机酸或无机酸的加成盐，其保留了β-榄香烯衍生物的生物有效性和特性。所述酸为盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其可药用盐，其中，一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物具有如下通式M：

【技术特征摘要】
1.一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐，其中，一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物具有如下通式M：或者溶剂化物，或者其对映异构体或非对映异构体，且其中，X为O；或同时含有酯基和胺基的基团；R1代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C1-10烷基，C6-12环烷基，C6-12芳基，C2-10烯基，C2-10炔基或C2-10醚基；R2代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C1-10烷基，C6-12环烷基，C6-12芳基，C2-10烯基，C2-10炔基或C4-22的醚基。2.根据权利要求1所述的β-榄香烯衍生物及其可药用盐，所述X为O，所述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物的通式如下式(I)；所述取代基任意代表胺基、卤原子、羧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、硝基或羟基。3.根据权利要求1所述的β-榄香烯衍生物及其可药用盐，所述X为同时含有酯基和胺基的基团，所述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物的通式如下式(II)；其中，R3代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C1-10烷基，C6-12环烷基或C6-12芳基；所述取代基任意代表胺基、卤原子、羧基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、硝基或羟基。4.根据权利要求1-3任一项所述的β-榄香烯衍生物及其可药用盐，所述R1代表不含或任选地含有一个取代基的C1-5烷基，C6-8环烷基，C6-10芳基，C2-6烯基，C2-6炔基或C2-6醚基；R2代表不含或任选地含有一个取代基的C1-6烷基，C6-8环烷基，C6-10芳基，C2-6烯基，C2-6炔基或C4-10醚基；所述取代基任意优选为-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-OCH3、-CF3、-NO2或-OH；优选地，所述R1代表不含或任选地含有一个-NH2的C1-5烷基，不含取代基的C6-8环烷基，C6-10芳基，C2-6烯基，C2-6炔基或C2-6醚基；R2代表任选地不含取代基的C1-6烷基，C2-6炔基或C4-8醚基；进一步优选地，所述R1代表任选地含有一个-NH2的C2-3烷基，不含取代基的C2-5烷基，C6-8芳基，C2-4烯基或C2-4醚基；例如：-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH(NH2)CH2-，-CH(NH2)(CH2)2-，-C6H4-，-CH＝CH-或-CH2OCH2-；最优选为-(CH2)2-或-CH(NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，陈继超，王天雨，许海，王若研，许婷，陈晓彤，
申请(专利权)人：石药集团远大大连制药有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21