一种维格列汀晶型化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种维格列汀晶型化合物及其制备方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在处6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明专利技术的维格列汀晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

A vildagliptin crystal compound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses a vildagliptin crystal compound and its preparation method, X X-ray powder diffraction patterns of the said 2 theta + 0.2 degrees of diffraction angle has the characteristic diffraction peak at 6.02 degrees, 7.53 degrees, 9.62 degrees, 11.41 degrees, 12.60 degrees, 14.03 degrees and 15.13 degrees 18.64 degrees and 21.22 degrees, 23.01 degrees, 25.06 degrees, 28.62 degrees, 32.03 degrees and 34.42 degrees, the spectrum is shown in Figure 1 using the X X-ray powder diffraction Cu K ray measurement, completely different from the existing technology. Vildagliptin crystalline compounds of the invention has good stability and high solubility in water, the preparation method is simple and easy to operate, safety is greatly improved to obtain medicinal composition, suitable for clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种维格列汀晶型化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种维格列汀晶型化合物及其制备方法。
技术介绍
维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，维格列汀是由瑞士诺华公司原研药品，于2007年9月获欧盟批准上市，商品名：GALVUS，上市剂型为片剂，规格为50mg。2011年8月，瑞士诺华有限公司生产的维格列汀片(商品名：佳维乐)获得维格列汀片进口注册批件，被国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，2012年2月维格列汀进口片剂在我国上市，为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择，其应用前景呈现很大潜力。维格列汀的化学名：(2S)-1-[2-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：C17H25N3O2，分子量:303.4；性状：白色至类白色结晶性粉末；熔点：148.0-150.0℃；其结构式如下：糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。专利CN105777602A公开了一种新晶型的维格列汀，具有纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好等优点；其制备方法：维格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3∶1-2∶0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。其晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下：谱线号28(度)晶面间距(d)I/I016.68016.503421210.1809.14283310.9506.53053413.2106.518442516.0105.557013618.9205.187140719.7205.094710820.4305.029810923.6204.9530151024.3604.5514601125.6204.5072101227.2004.7571111329.4104.7452151430.3804.548010专利CN101106977A公开了一种维格列汀的A型晶型，其X-射线粉末衍射图谱在12.0°、13.5°、16.13°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3处显示有特征衍射峰。其制备工艺为：加热维格列汀在有机溶剂中的溶液，其中的溶剂选自2-丁酮、2-丙醇/乙酸乙酯、2-丙醇、丙酮；将溶液冷却至约-20℃至20℃，优选至约-10℃至10℃以诱导结晶或向溶液中加入反溶剂诱导结晶，回收的维格列汀晶体。维格列汀在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，维格列汀多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，制备维格列汀的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。采用本专利技术的方法制备的维格列汀晶型在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提出了一种溶解性和稳定性较好的维格列汀晶型化合物及其制备方法。为了实现本专利技术的目的，采用的技术方案为：本专利技术提供一种维格列汀晶型化合物，该化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°处显示有特征衍射峰。本专利技术提供的维格列汀晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术还提供了一种维格列汀晶型化合物的制备方法，具体步骤为：a)将维格列汀粗品溶于甲醇，溶液搅拌加热后使维格列汀粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；b)将上述得到的溶液降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂至出晶，析出晶体，继续降温至-10℃～-5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到维格列汀结晶。优选地，步骤a)中，所述维格列汀和甲醇的质量体积比为1:5～10(g/ml)。优选地，所述的混合溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比为1:3～5；步骤a)中的甲醇与步骤b)中的混合溶剂的体积比为1:2～5。优选地，步骤b)中，降温幅度为每10分钟1℃～5℃，养晶温度为-10℃～-5℃，养晶时间为0.5～3h。本专利技术还提供了一种含有本专利技术维格列汀晶型化合物的药物组合物，该药物组合物为含有维格列汀晶体的片剂。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本专利技术所提供的维格列汀结晶其X-射线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。下面通过对本专利技术提供的维格列汀晶型化合物进行研究来解释和说明本专利技术技术方案：1、晶型检测取本专利技术制备得到的维格列汀结晶，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°处显示有特征峰。2、差热分析及热重分析对本专利技术制备的维格列汀晶体进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在150℃前没有吸收峰或无过渡转变，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在约160℃处有吸热峰。本品经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维格列汀晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的维格列汀晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的维格列汀晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将维格列汀粗品溶于甲醇，溶液搅拌加热后使溶液澄清，趁热过滤；b)将上述得到的溶液降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：于德峰，郭军，王兴丽，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37