美罗培南侧链二硫物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种美罗培南侧链二硫物的制备方法，其特征在于，包括：以如下式所示的美罗培南侧链为原料，以三氯化铁为催化剂，氧气氛围中进行氧化脱氢反应，得到产物美罗培南侧链二硫物。本发明专利技术以美罗培南侧链为原料，巧妙的把美罗培南的合成工艺应用于杂质中间体美罗培南侧链二硫化物的制备，并通过实验对工艺进行了显著优化，获得了纯度>97％的杂质中间体。并把高纯度的该杂质中间体应用于美罗培南药物的生产监控，为美罗培南药物及其中间体的生产提供了很大的方便。

Preparation method of meropenem side chain two sulfur compounds

The invention discloses a preparation method of meropenem side chain two sulfur compounds, which is characterized in that: meropenem side chain with the following formula shown as raw material, using FeCl3 as catalyst for oxidative dehydrogenation of oxygen in the atmosphere, get the product of meropenem side chain two sulfur compounds. The present invention to meropenem side chain as raw materials, the preparation of ingenious synthesis technology applied to meropenem side chain intermediates and impurities of American Luo two sulfide, and through a significant optimization of process experiments, the purity of > impurity; intermediate 97%. And the impurities in high purity intermediates used in production monitoring of meropenem, provides great convenience for meropenem drugs and intermediates production.

【技术实现步骤摘要】
美罗培南侧链二硫物的制备方法
本专利技术属于有机化合物合成
，具体是涉及一种美罗培南侧链二硫物的制备方法。
技术介绍
美罗培南是继亚胺培南-西司他丁在美国上市后的另一个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。美罗培南作用机制是通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成，从而起抗菌作用。美罗培南作用特点是：对β-内酰胺酶高度稳定，且本身尚有酶抑制作用，具有广谱、强效、耐酶、抑酶的特性。美罗培南对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。其化学名称为：(5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-(二甲氨基甲酰基)吡咯烷-3-硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸三水合物。结构式如下：美罗培南合成路线为：以(1R,5R,6S)-2-(二苯氧基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯和(2S,4S)-2-(二甲基氨基甲酰)-4-巯基-1-(对硝基苄氧基甲酰)-1-吡咯烷(即为：美罗培南侧链)为起始原料经缩合反应得到(1R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-1-(4-硝基苯甲氧基)-5-(二甲胺基甲酰基)吡咯烷-2-基硫]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，再经氢化、纯化得到目标产物。美罗培南侧链是美罗培南的重要中间体。美罗培南侧链文献报道都是以L-羟基脯氨酸为起始原料并对氨位进行保护然后经多步反应得到目标侧链，合成路线有以下几条：合成路线1：Tetrahedlett,1996,37(17):2919-2922；JAntibiot,1990,43(5):519-532报道第一条合成美罗培南侧链的工艺路线，收率比较高，但是反应条件苛刻，操作困难，原料贵，成本过高，难于用于工业化生产。在这条路线的基础上胡来新等进行了改进，用羰基二咪唑活化羧基，也存在成本偏高，操作困难的问题。合成路线2：JAntibiot,1990,43(5):519-53，Sunagawa等在第一条路线基础上开发了适合工业化生产的合成路线，氯甲酸异丙酯在三乙胺存在下对PNZ保护的L-羟基脯氨酸的羧基活化后，再和二甲胺反应得到中间体后，再用甲基磺酰氯对羟基活化后，经硫代乙酸钾反应，接着水解得到目标产物，总收率61.4％。合成路线3：Heterocycles,1995,41(1):147-159.Matsumura等又开发了更为廉价易实现的工艺路线，该路线用廉价的甲基磺酰氯作为羧基活化剂且从2a到2c采用一锅法，使工艺操作简化，收率达到86％，但是化合物2d水解后不稳定产生较多杂质，难以纯化。中国药物化学杂志，2005,15(2)：97-99。赵燕芳等对该工艺进行改进，所得产品纯度高，但是收率有所降低,操作步骤增加。合成路线4：Heterocycles,1995,41(1):147-159.Matsumura等首次合成出PNZ-保护的硫代内酯，并将作为美罗培南侧链合成的关键中间体，该工艺合成关键中间体3d，硫代内酯易氨解得到美罗培南侧链，该工艺具有以下优点，反应步骤少，原料易得而且便宜，所得侧链纯度高，可不经纯化直接用于美罗培南合成。合成路线5：张恒利在CN200610057579专利技术专利中提到的以L-羟基脯氨为起点，用保护氨基酸上的氨基方法进行，再将羧基转化成酰胺基，然后将羟基转换成有保护的硫醇基，接着硫保护基脱除与硫化物的氧化同时进行，反应生产美罗培南侧链二硫化物，最后美罗培南侧链二硫化物在含水的有机溶剂中用三丁基膦还原为美罗培南侧链。以下是合成路线：但是在所有这些合成路线中，美罗培南侧链二硫化物，为美罗培南侧链的主要杂质，经多批次检验发现，该杂质或多或少的存在于最终产品美罗培南中，不利于美罗培南的纯化。现有技术中报道的美罗培南侧链二硫物的制备工艺制备得到的美罗培南侧链二硫物一般纯度较低，杂质较多。
技术实现思路
本专利技术提供了一种美罗培南侧链二硫物的制备方法，该方法制备成本低，纯度高。一种美罗培南侧链二硫物的制备方法，包括：以如下式所示的美罗培南侧链为原料，以三氯化铁为催化剂，氧气氛围中进行氧化脱氢反应，得到产物美罗培南侧链二硫物：作为优选，具体步骤为：(1)将美罗培南侧链溶于有机溶剂I，形成美罗培南侧链溶液；搅拌得到得浅黄澄清液；(2)将三氯化铁溶于有机溶剂II，得悬浊液，将所得悬浊液加入到步骤(1)所得美罗培南侧链溶液中，形成混合液；(3)向混合液中通入氧气，25～30℃氧化脱氢反应3～6小时，反应液呈红棕色且澄清，检测反应结束，得反应液；(4)过滤步骤(3)中所得反应液，加入活性炭，室温脱色反应，过滤除去活性炭，得到淡黄色的液体；(5)将步骤(4)所得液体升温至40～45℃，减压蒸馏，浓缩至浓稠状，加入乙酸乙酯，5～10℃搅拌1～1.5h，抽滤得到固体，于35～40℃真空干燥2～2.5h，得类白色固体，即美罗培南侧链二硫化物。作为优选，所述的有机溶剂I、有机溶剂II可以相同，也可以不同；作为优选的方案，有机溶剂I、有机溶剂II选用相同的溶剂，可选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、DMF等溶剂中的一种或多种。作为优选，所述有机溶剂I、有机溶剂II为甲醇。作为优选，所述步骤(1)中，所用有机溶剂I(比如甲醇)的量，为底物的4～6倍体积，搅拌速度为100～300转/分钟。作为优选，所述三氯化铁的加入量与美罗培南侧链重量比为(0.2～0.25):1。作为优选，所述氧化脱氢反应体系中：氧气压为0.08～0.12MPa；即上述步骤(3)中向混合液中通入氧气，保持体系中氧气压为0.08～0.12MPa，进行25～30℃恒温反应即可。作为优选，步骤(3)中，反应过程中搅拌速度为100～300转/分钟，以保证氧化脱氢反应的均匀进行。作为优选，所述步骤(4)中，加入活性炭的量与美罗培南侧链重量比为(0.2～0.3):1。作为优选，所述步骤(5)中，乙酸乙酯的加入量与美罗培南侧链重量比为(1～1.2):1。如图1所示，所得中间反应液B为美罗培南侧链的甲醇溶液的淡黄色液体，C为FeCl3的甲醇溶液的混合液，D为混合液，E为生成美罗培南侧链二硫化物的反应液，F为活性炭脱色后的美罗培南侧链二硫化物的淡黄色清液。本专利技术的有益效果如下：本专利技术以美罗培南侧链为原料，巧妙的把美罗培南的合成工艺应用于杂质中间体美罗培南侧链二硫化物的制备，并通过实验对工艺进行了显著优化，获得了纯度>97％的杂质中间体。并把高纯度的该杂质中间体应用于美罗培南药物的生产监控，提供了杂质化合物的液相条件，为美罗培南药物及其中间体的生产提供了很大的方便。本专利技术利用氯化铁氧化催化体系，氯化铁成本低，同时大大降低了催化剂的使用量，降低了美罗培南侧链二硫化物的制备成本，而且，更为重要的是，采用氯化铁为催化剂，同时配合适当的氧气压力，使得反应温度显著降低，进一步降低了能耗，使得本专利技术更适于工业化大生产。本专利技术采用甲醇为反应溶剂时，反应物底物在甲醇溶解度较高，产物美罗培南侧链二硫化物在甲醇中的溶解度较低，进一步加快了反应速度，同时结合较低的反应温度，进一步降低了副反应的发生。本专利技术采用毒性较低的乙酸乙酯作为重结晶溶剂，得到的产物纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美罗培南侧链二硫物的制备方法，其特征在于，包括：以如下式所示的美罗培南侧链为原料，以三氯化铁为催化剂，氧气氛围中进行氧化脱氢反应，得到产物美罗培南侧链二硫物：

【技术特征摘要】
1.一种美罗培南侧链二硫物的制备方法，其特征在于，包括：以如下式所示的美罗培南侧链为原料，以三氯化铁为催化剂，氧气氛围中进行氧化脱氢反应，得到产物美罗培南侧链二硫物：2.根据权利要求1所述的美罗培南侧链二硫物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)将美罗培南侧链溶于有机溶剂I，形成美罗培南侧链溶液；(2)将三氯化铁溶于有机溶剂II，得悬浊液，将所得悬浊液加入到步骤(1)所得美罗培南侧链溶液中，形成混合液；(3)向混合液中通入氧气，25～30℃下进行氧化脱氢反应，反应结束，后处理得到美罗培南侧链二硫物。3.根据权利要求1或2所述的美罗培南侧链二硫物的制备方法，其特征在于，后处理包括重结晶的步骤，重结晶溶剂为乙酸乙酯，重结晶温度为5～10℃。4.根据权利要求2所述的美罗培南侧链二硫物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I、有机溶剂II选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、DMF、四氢呋喃中的一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：古志国，魏海鹏，简少平，雷志奇，
申请(专利权)人：江西如益科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36