一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；其中R为吡咯烷N上的保护基。本发明专利技术的制备方法，简化了合成步骤，大大缩短了生产周期，制备过程无危险废固产生，且采用其生产的产品收率高，成本低，质量易控制。

【技术实现步骤摘要】
一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法。
技术介绍
多尼培南侧链的结构式为：R为吡咯烷N上的保护基。多尼培南侧链是多尼培南必需的关键中间体，多尼培南是由日本Shionogi公司开发的一种新型碳青霉烯的广谱抗生素，2005年首次在日本上市，多尼培南可用于治疗泌尿道感染、呼吸道系统感染、复杂性腹内感染以及肾脏和脑部感染，对革兰阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰阴性菌的抑制活性高于亚胺培南。根据文献报道，现有技术中多尼培南侧链合成路线大致有以下两种：1.路线一：日本Shionogi公司(OrganicProcessResearch&Developmnt,2003年，7卷，649-654页)报道合成路线如下：2.路线二：欧洲专利文献EP0528678A1所报道合成路线如下：上述两种路线都是将酯还原成醇然后经多步反应得到目标产物。上述路线一中，合成多尼培南侧链原料成本高，能耗大，比如在化合物5制备化合物6的过程中，24.3Kg化合物5需要消耗21.9Kg的三苯基膦和16.7Kg的偶氮二异丙酯(OrganicProcessResearch&Developmnt,2003年，7卷，653页)，三苯基膦和偶氮二异丙酯使用量大，反应完成后，会产生大量的危险固废，且反应过程中三苯基膦和偶氮二异丙酯产生的副产物难以除去。上述路线二中，反应步骤多，用到的试剂多，最后得到的多尼培南侧链成本偏高。综上，上述两条制备侧链工艺复杂和对后续产品会造成质量风险与成本高，从而导致制备工艺周期长、收率低、原料成本高。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其生产周期短，制备过程无危险固废产生，且采用其生产的产品收率高，成本低，质量易控制。一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括：以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；具体反应过程如下：其中R为吡咯烷N上的保护基，优选为叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基或二异丙基膦酰基。上述制备方法中：所述有机溶剂Ⅰ优选为醇溶剂或含有醇的混合溶剂，所述混合溶剂包括对氨气溶解性较好的醇溶剂和对化合物Ⅳ溶解性较好的溶剂B；所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或多种；所述混合溶剂中醇溶剂与溶剂B的体积比例为(2～10):1。作为进一步优选，所述醇溶剂为异丙醇，既保证对氨气具有较高溶解性的同时，又对化合物Ⅳ具有一定的溶解性。作为进一步优选，所述混合溶剂中，醇溶剂与溶剂B的体积比例为(5～10):1。所述保护介质的作用是避免生成的巯基发生氧化偶联生成双硫化物；优选地，保护介质为三正丁基膦或惰性气体，由于后续需要通入氨气为了便于控制，因此保护介质进一步优选为三正丁基膦；选择三正丁基膦作为保护介质时，三正丁基膦与所述化合物Ⅳ的重量比为1:(20～60)，进一步优选为1：(30～40)，相对而言，三正丁基膦的加入量较小，降低了后处理的难度，且避免了三废问题。优选地，化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应温度为-10～40℃，作为进一步优选，通入氨气以及反应的温度优选为-5～5℃，进一步降低副反应的发生。优选地，氨气与化合物Ⅳ的重量比为1:(6～20)；进一步优选为1：(10～20)。优选地，该步骤保温反应结束后，采用浓度为1～30％的盐酸调酸至pH＝3～4。优选地，氨气与化合物Ⅳ的反应时间为3～25h，进一步优选为3～5h。作为具体优选，一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括将化合物Ⅳ溶于有机溶剂Ⅰ中，溶清，在保护介质存在下，降温，通入氨气，保温反应3～25h；用盐酸调酸至pH＝3～5，过滤，滤液浓缩至干，加入有机溶剂Ⅱ溶清，饱和盐水洗涤，有机相浓缩结晶，得化合物Ⅴ。优选地，有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种。优选地，所述化合物Ⅳ的制备方法为：将化合物Ⅱ在缚酸剂存在下与甲基磺酰氯进行羟基甲酯化反应得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与KSAc，在30～80℃条件下反应，得所述化合物Ⅳ，具体反应过程如下：作为优选，所述化合物Ⅱ与缚酸剂和甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；进一步优选为1：(1～2)：(1～2)。进一步优选，所述化合物Ⅲ与KSAc的摩尔比为1:(1～5)，进一步优选为1:(1～2)。作为进一步优选，化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ时，反应时间为5-20小时。进一步优选，化合物Ⅳ的制备方法为：将化合物Ⅱ溶于二氯甲烷(也可以采用氯仿、甲苯等溶剂)中，降温到-5℃以下，然后加入三乙胺搅拌，滴加甲基磺酰氯进行羟基甲酯化反应，反应结束加入水淬灭反应，分层，有机层浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯结晶得化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ溶于DMF(也可以采用DMSO等溶剂)中，后加入KSAc，升温至30～80℃，保温反应5～20小时，保温结束后，将反应液缓慢倒入0～10℃的冰水中，析出固体，过滤水洗干燥，得所述化合物Ⅳ。优选地，本申请的合成多尼培南侧链中间体的制备方法还包括：化合物Ⅴ在羰基还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅵ；氮气保护和缚酸剂存在下，化合物Ⅵ与三甲基氯硅烷、氨基磺酰氯在-80～-40℃下反应得化合物Ⅰ；具体反应过程如下：上述制备方法中，化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的过程中：优选地，反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环中的一种或多种。优选地，所述羰基还原剂为硼烷、乙硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种。优选地，反应温度为60～80℃，反应时间为0.5～24h，所述羰基还原剂与所述化合物Ⅴ的物质的量比为(0.5～8):1；进一步优选为(1～2):1；更进一步优选为(1～1.5):1。上述制备方法中，化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ的过程中：反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯中的一种或多种。化合物Ⅵ与三甲基氯硅烷、氨基磺酰氯、缚酸剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)：(1～5)。反应温度为-80～-40℃。本专利技术中，所述缚酸剂可以选择三乙胺等有机碱或者碳酸钠等的无机碱等。缚酸剂与对应底物的摩尔比优选为(1～2):1。进一步优选，由化合物Ⅴ制备化合物Ⅰ的方法为：将化合物Ⅴ溶于反应溶剂中，氮气保护下加入羰基还原剂将酰胺还原成氨，反应完毕，加入甲醇淬灭反应，用稀盐酸调节pH＝3～4，分层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯析晶烘干得化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ溶于二氯甲烷中，氮气保护下降温至-80～-40℃，加入三乙胺，滴加三甲基氯硅烷，滴毕，搅拌；加入三乙胺，滴加氨基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌；加入稀盐酸、甲醇混合液，搅拌，盐水洗涤，得有机相，有机相浓缩至干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；/n所述化合物Ⅳ的结构为：/n

【技术特征摘要】
1.一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；
所述化合物Ⅳ的结构为：



所述化合物Ⅴ的结构为：



其中R为吡咯烷N上的保护基。


2.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ的制备方法为：化合物Ⅲ与KSAc，在30～80℃条件下反应，得所述化合物Ⅳ；
所述化合物Ⅲ的结构为：



所述化合物Ⅲ与KSAc的摩尔比为1:(1～5)。


3.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，还包括化合物Ⅴ在羰基还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅵ；氮气保护和缚酸剂存在下，化合物Ⅵ与三甲基氯硅烷、氨基磺酰氯在-80～-40℃下反应得化合物Ⅰ；
所述化合物Ⅵ的结构为：



所述化合物Ⅰ的结构式为：





4.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂Ⅰ选择醇溶剂或含有醇的混合溶剂，所述混合溶剂包括对氨气溶解性较好的醇溶剂和对化合物Ⅳ溶解性较好的溶剂B；
所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗红梅，古志国，张祥明，熊云，
申请(专利权)人：江西如益科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36