一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种手性3‑取代吡咯烷衍生物的制备方法，包括：中间体制备步骤、非对映异构体混合物制备步骤、手性分离步骤以及合成手性3‑取代吡咯烷衍生物步骤。本发明专利技术通过催化不对称动力学拆分，将两种非对映异构体的混合物高效率转化为某一单一构型的非对映异构体，实现手性分离，高收率得到关键中间体，进而合成一系列手性3‑取代吡咯烷衍生物。整条反应路线反应条件温和、操作简便、拆分效率高、原子经济性高、成本低、适宜工业规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法
本专利技术属于有机合成
，涉及一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法。
技术介绍
手性3-取代吡咯烷衍生物，如3-羟甲基吡咯烷、手性吡咯烷-3-甲酸、手性N-Boc-3-羟甲基吡咯烷、手性N-Boc-3-氨基吡咯烷、手性N-Boc-3-氰基吡咯烷等是重要的有机合成砌块，也是目前研究用临床新药合成所需的重要中间体。RolandFurstoss等(J.Org.Chem.1997,62,5215-5218)报道了以3-(苄氧基甲基)环丁酮为原料，通过生物催化的立体选择性Baeyer-Villiger氧化反应制备一种手性内酯进而制备手性3-羟甲基吡咯烷及其衍生物的方法。该方法所用原料不易得，价格昂贵且制备困难；生物催化过程的反应体积数大、效率低，实验规模的反应及后处理时间长达108小时；另外，在合成另外一种构型的3-羟甲基吡咯烷衍生物时，使用到了有剧毒且易爆炸的叠氮化钠，后续的还原步骤使用到价格昂贵且危险性高的还原试剂氢化铝锂，因此不适合大量生产。2001年，EnnioValentin等(T本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：/n中间体制备步骤，将单一构型的第一原料与第二原料在第一溶剂中加热反应得到第一中间体和第二中间体；所述第一原料包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料的结构通式为

【技术特征摘要】
1.一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
中间体制备步骤，将单一构型的第一原料与第二原料在第一溶剂中加热反应得到第一中间体和第二中间体；所述第一原料包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料的结构通式为所述第二原料的结构通式为其中R3为烷基；所述第一溶剂为芳烃或醚类；所述第一中间体A和所述第二中间体的结构通式分别为
非对映异构体混合物制备步骤，所述第一中间体和所述第二中间体不经过分离纯化直接水解将R3为烷基置换为氢原子，得到第一非对映异构体和第二非对映异构体的混合物；
手性分离步骤，所述第一非对映异构体和第二非对映异构体的混合物在第二溶剂中通过催化剂的作用不对称动力学拆分，得到单一构型的所述第一非对映异构体和第二非对映异构体；所述催化剂为氨、脂肪胺或金鸡纳碱中的一种或多种；所述第二溶剂为以下溶剂中的一种或几种的混合物：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚等烷烃；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙二醇、二乙二醇、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、甲基异丁酮；以及合成手性3-取代吡咯烷衍生物步骤，利用所述第一非对映异构体或所述第二非对映异构体合成手性3-取代吡咯烷衍生物，所述手性3-取代吡咯烷衍生物的结构通式为其中R1为酯基或羟甲基，R2为氢原子、甲酸酯、苄基、烷基中的任一种，“*”表示化合物的手性中心。


2.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为芳烃时包括甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的任一种；所述第一溶剂为醚类时包括1，4-二氧六环或二乙二醇二甲醚。


3.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为脂肪胺时包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺、六甲基二硅胺烷中的任一种；所述催化剂为金鸡纳碱时包括辛可宁、辛可尼丁、奎宁、奎宁丁中的任一种；所述催化剂的用量摩尔比为0.5～40％。


4.如权利要求1所述的手性3-取代吡咯烷衍生物的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫斌，吴子文，曹建华，
申请(专利权)人：青岛贞开生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37