苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物制造技术

提供了一种用作组织蛋白酶S抑制剂的化合物。本发明专利技术人研究了具有组织蛋白酶S抑制作用且可作为用于预防和/或治疗包括系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物的有效成分的化合物，确认本发明专利技术的苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物具有组织蛋白酶S抑制作用，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术的苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物具有组织蛋白酶S抑制作用，可以用作包括SLE和肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物本申请是申请号为201880008062.3、申请日为2018年1月23日、专利技术名称为“苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物”的申请的分案申请。
本专利技术涉及苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物，其具有组织蛋白酶S抑制作用，并且可期待作为医药组合物，例如用于预防和/或治疗包括系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物的有效成分。
技术介绍
组织蛋白酶S是主要在树突状细胞或巨噬细胞、B细胞等抗原呈递细胞中表达的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在主要组织相容性基因复合体II类(MHCII类)分子的生成时负责所结合的恒定链的分解。MHCII类分子与从细胞外摄入的自身肽或非自身肽结合，通过使该自身肽或非自身肽在CD4阳性T细胞中呈递从而诱发各种细胞因子的分泌。据认为通过抑制或缺少组织蛋白酶S从而抑制了抗原肽向MHCII类分子的加载，进而抑制了向CD4阳性T细胞的抗原呈递，由此对外来抗原的免疫应答降低(“Immunity”，1999年，第10卷，第2期，p.207-217)。据认为在SLE之类的自身免疫性疾病的情况下，关于病原性的自身肽，发生上述的抗原呈递，因此据认为组织蛋白酶S抑制剂可以应用于自身免疫性疾病的治疗(“JournalofClinicalInvestigation”，1998年，第101卷，第11期，p.2351-2363)。因此，期待组织蛋白酶S抑制剂有望作为包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病的预防和/或治疗剂，过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。专利文献1中记载了式(A)的化合物表现出组织蛋白酶S抑制作用，可用于治疗各种代谢性疾病或SLE等免疫性疾病。[化学式1](式中的符号参照该公报。)专利文献2中记载了式(B)的化合物表现出组织蛋白酶S抑制作用，可用于治疗各种代谢性疾病或SLE等免疫性疾病。[化学式2](式中的符号参照该公报。)非专利文献1中记载了式(C)的化合物阻碍SLE或狼疮性肾炎的发展。[化学式3]专利文献3中记载了式(D)的化合物示出组织蛋白酶S抑制作用，可用于治疗糖尿病等。[化学式4](式中的符号参照该公报。)专利文献4中记载了式(E)的化合物表现出组织蛋白酶S抑制作用，可用于治疗糖尿病等。[化学式5](式中的符号参照该公报。)现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/121918号专利文献2：国际公开第2012/059507号专利文献3：国际公开第2010/142650号专利文献4：国际公开第2017/144483号非专利文献非专利文献1：“AnnalsoftheRheumaticDiseases”，2015年，第74卷，p.452-463
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术提供一种具有组织蛋白酶S抑制作用的化合物，其可期望用作医药组合物，例如用于预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物的有效成分。解决课题的手段本专利技术人对具有组织蛋白酶S抑制作用的化合物进行了深入地研究，结果发现：苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物具有组织蛋白酶S抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及式(I)的化合物或其盐、以及包含式(I)的化合物或其盐以及一种以上的赋形剂的医药组合物。[化学式6](式中，R1为低级烷基或卤代低级烷基，R2为卤素或卤代低级烷基，L为键或-CH2-，A为CH或N，R3为H或低级烷基，R4和R5相同或不同，为H或低级烷基，R6和R7相同或不同，为H、低级烷基或卤素。)需要说明的是，除非特别记载，否则本说明书中某一化学式中的符号在用于其他化学式的情况下，相同的符号表示相同的意思。另外，本专利技术涉及包含式(I)的化合物或其盐的、用于预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物。需要说明的是，该医药组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的、用于预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。另外，本专利技术涉及：(1)式(I)的化合物或其盐，其为组织蛋白酶S抑制剂；(2)式(I)的化合物或其盐，其用作组织蛋白酶S抑制剂；(3)一种组织蛋白酶S抑制剂，其含有式(I)的化合物或其盐；(4)式(I)的化合物或其盐在制造用于预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的医药组合物中的应用；(5)式(I)的化合物或其盐用于预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的用途；(6)式(I)的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥；以及(7)一种预防和/或治疗包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的方法，包括将有效量的式(I)的化合物或其盐施用至对象。需要说明的是，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为一个实施方式，是指需要该预防或治疗的人。专利技术的效果式(I)的化合物或其盐具有组织蛋白酶S抑制作用，可以被用作包括SLE和狼疮性肾炎的自身免疫性疾病、过敏症、或者器官、骨髓或组织的移植物排斥的预防和/或治疗剂。具体实施方式以下，对本专利技术进行详细说明。“低级烷基”是指直链或支链的碳数为1至6(以下记为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为一个实施方式，为C1-4烷基，作为一个实施方式，为甲基或乙基，作为一个实施方式，为甲基。“卤素”意指F、Cl、Br、I。“卤代低级烷基”是被1个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为一个实施方式，为被1至5个卤素取代的C1-6烷基，作为一个实施方式，为CF3。本专利技术的一些实施方式如下所示。(1)式(I)为以下的式(Ia)的化合物或其盐。[化学式7](2)式(I)为以下的式(Ib)的化合物或其盐。[化学式8](3)R1为低级烷基或卤代低级烷基的化合物或其盐；R1为卤代低级烷基的化合物或其盐；R1为低级烷基的化合物或其盐；R1为甲基或CF3的化合物或其盐；或者R1为甲基的化合物或其盐。(4)R2为卤素或卤代低级烷基的化合物或其盐；R2为卤素的化合物或其盐；R2为卤代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐：/n

【技术特征摘要】
20170124 JP 2017-0103211.式(I)的化合物或其盐：



式中，
R1为低级烷基或卤代低级烷基，
R2为卤素或卤代低级烷基，
L为键或-CH2-，
A为CH或N，
R3为H或低级烷基，
R4和R5相同或不同，为H或低级烷基，
R6和R7相同或不同，为H、低级烷基或卤素。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中L为-CH2-。


3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中R2为卤代低级烷基，A为N，R3为低级烷基，R4为H，R5为H，R6为H，R7为H。


4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)为式(Ia)：





5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)为式(Ib)：





6.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中式(I)为式(Ib)。


7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其为(4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-L-脯氨酰胺二琥珀酸盐。


8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其为(4R)-N-(1-氰基环丙基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：中岛丰，今田直，山本永利子，土屋和之，原山悠，松本俊一郎，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP