本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法。本发明专利技术提供的维格列汀化合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在处5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明专利技术还公开了维格列汀化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本发明专利技术的维格列汀化合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
【技术实现步骤摘要】
一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法。
技术介绍
维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，维格列汀是由瑞士诺华公司原研药品，于2007年9月获欧盟批准上市，商品名：GALVUS，上市剂型为片剂，规格为50mg。2011年8月，瑞士诺华有限公司生产的维格列汀片(商品名：佳维乐)获得维格列汀片进口注册批件，被国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，2012年2月维格列汀进口片剂在我国上市，为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择，其应用前景呈现很大潜力。维格列汀的化学名：(2S)-1-[2-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：C17H25N3O2，分子量:303.4；性状：白色至类白色结晶性粉末；熔点：148.0-150.0℃；其结构式如下：糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。由于维格列汀在水中易分解形成酰胺杂质(即式I，简称杂质A)，加速(40℃，75％相对湿度)和标准(25℃，60％相对湿度)条件情况下，维格列汀的主要代谢物是维格列汀酰胺(1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-(2S)-甲酰胺)，其通过将腈基团水解为酰胺而形成。水解在较高湿度和高温度下快速发生。因此本领域存在维格列汀精制过程中必须严格控制温湿度及水分。同时维格列汀对湿热极不稳定，易降解，产生降解杂质。在维格列汀的质量标准中，主要有两个降解杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮(即式II，简称杂质B)，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(即式III，简称杂质C)。由于维格列汀的理化性质决定了其制剂的生产过程需采用干法制粒或干粉直压，然而经长期储存后依然降解严重，造成药品质量下降，给制剂的制备及储存带来了极大的困难。药品质量直接关系到人民用药安全问题，药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。因此，有效地降低杂质含量，提高药品稳定性，对人民用药安全至关重要，是国民的大事。一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。专利CN105777602A公开了一种新晶型的维格列汀，具有纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好等优点；其制备方法：维格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。其晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下：谱线号2θ(度)晶面间距(d)I/I016.68016.503421210.1809.14283310.9506.53053413.2106.518442516.0105.557013618.9205.187140719.7205.094710820.4305.029810923.6204.9530151024.3604.5514601125.6204.5072101227.2004.7571111329.4104.7452151430.3804.548010专利CN101106977A公开了一种维格列汀的A型晶型，其X-射线粉末衍射图谱在12.0°、13.5°、16.13°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3处显示有特征衍射峰。其制备工艺为：加热维格列汀在有机溶剂中的溶液，其中的溶剂选自2-丁酮、2-丙醇/乙酸乙酯、2-丙醇、丙酮；将溶液冷却至约-20℃至20℃，优选至约-10℃至10℃以诱导结晶或向溶液中加入反溶剂诱导结晶，回收的维格列汀晶体。维格列汀在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，维格列汀多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，制备维格列汀的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。由于维格列汀特殊的理化性质给水合物的制备带来了极大的困难。本专利技术对现有文献技术进行了大量的试验发现，现有技术中制得的维格列汀均为无水化合物，其存在吸湿性较强，稳定性差等问题，长期放置其水解及降解杂质显著提高，严重影响的人民用药安全问题。本专利技术经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，得到了一种新的维格列汀化合物，其含有1.5倍的水，本专利技术提供的维格列汀化合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善。本专利技术还公开了维格列汀化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本专利技术的维格列汀化合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提出了一种稳定性好的维格列汀化合物及其制备方法。为了实现本专利技术的目的，采用的技术方案为：本专利技术提供一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，该化合物为维格列汀倍半水合物，其分子式为：C17H25N3O2·1.5H2O，结构式如下(式IV)，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°处显示有特征衍射峰。本专利技术提供的维格列汀化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术还提供了一种维格列汀化合物的制备方法，具体步骤为：(1)取维格列汀粗品，加入乙腈/水的混合溶液，搅拌溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；(2)将步骤(1)滤液降至0℃本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，其特征在于：所述的化合物为维格列汀倍半水合物，其分子式为：C
【技术特征摘要】
1.一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，其特征在于：所述的化合物为维格列汀倍半水合物，其分子式为：C17H25N3O2·1.5H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)取维格列汀粗品，加入乙腈/水的混合溶液，搅拌溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；(2)将步骤(1)滤液降至0℃，缓慢滴加四氯化碳，继续降温析晶；(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。4.如权利要求3所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的乙腈/水混合溶液中，乙腈与水的体积比为75:1.0～1.2；步骤(1)所述维格列汀粗品与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～12ml；步骤(1)所述的搅拌速度为30-50转/分钟。5.如权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：王向锋，王鹏，赵桂增，黄小为，
申请(专利权)人：刘德鹏，
类型：发明
国别省市：山东,37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。