氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了在胃肠道环境中缓释的氢溴酸右美沙芬的缓释干混悬剂。该制剂含有氢溴酸右美沙芬和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含氢溴酸右美沙芬10-90％，辅料为10-90％。起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。与速释制剂相比，本发明专利技术控释制剂在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。本发明专利技术缓释制剂在24小时内能保持更平稳的血药浓度，提高疗效，毒副作用小。本制剂只需一天给药一次。本发明专利技术控释制剂将在临床上作为镇咳药使用。

Dextromethorphan Hydrobromide sustained-release suspension and preparation method thereof

The invention discloses a sustained release in the gastrointestinal tract of Dextromethorphan Hydrobromide in dry suspension. The preparations containing Dextromethorphan Hydrobromide and a pharmaceutically acceptable polymer. According to the weight percentage of the preparations containing Dextromethorphan Hydrobromide 10-90%, 10-90% accessories. The excipients for release are cation exchange resin and methyl cellulose, ethyl cellulose, acrylic resin, and hydroxypropyl methylcellulose, one or more. Compared with the quick release preparation, the controlled release preparation of the invention can keep effective blood concentration in 24 hours, improve curative effect, small toxic and side effects, easy to take and carry, and reduce the number of times taken. The sustained-release preparation of the invention can keep more stable blood concentration in 24 hours, improve curative effect, and has little toxic and side effects. The preparation is only given once a day. The controlled release formulation of the present invention will be used as antitussive in clinic.

【技术实现步骤摘要】
氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法
本专利技术涉及镇咳药氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂以及其制备方法。
技术介绍
右美沙芬(dextromethorphan)是吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，，通过抑制延髓咳嗽中枢反射以提高中枢神经系统咳嗽阈值而发挥中枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强。但无可待因的镇痛和镇静作用，长期应用未见耐受性和成瘾性。治疗剂量不抑制呼吸中枢和呼吸道黏膜分泌，临床应用镇咳效果显著，不良反应发生率低，口服吸收好，15～30分钟起效，作用可维持3～6小时，t1/2为5小时。因其非麻醉性中枢性镇咳作用而广泛用于临床镇咳治疗。一般制剂，常需一日几次给药，如普通片剂一日给药3次，每次1-2片(15mg/片)。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服缓释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控式片或缓释片在裂碎后服用，甚至发生严重副作用。而相比之下，缓释干混悬剂具有吸收快、可分剂量服用、易于包装运输、易被老人和儿童所接受的特点。因此研究开发口感好且能延长药效的缓释干混悬剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。尽管缓释干混悬剂相对于普通缓释制剂更具优势并得到了药剂学家和临床医生的高度重视，但现有技术只有氢溴酸右美沙芬的缓释制剂，只能达到体外体内缓释效果，还不存在盐酸氨溴索的控释干混悬剂。申请人相信这至少部分是因为氢溴酸右美沙芬的某些物理性质对于制备为常规的缓释干混悬剂而言是不利的，因此制备氢溴酸右美沙芬的缓释干混悬制剂对于本领域技术人员而言在技术上具有较大的困难。本专利技术的专利技术人通过创造性地同时采用离子交换和WURST流化床包衣膜两种技术来控制药物释放，出人意料地得到了可控释的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂，从而使得氢溴酸右美沙芬体内血药浓度更平稳，药效更持久。
技术实现思路
本专利技术旨在通过创造性地同时采用离子交换和包衣膜两种技术来控制药物释放，制备得到一种一日给药一次的氢溴酸右美沙芬新型缓释干混悬剂，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果。本专利技术针对现有制剂的不足，根据已上市缓释制剂一日用量确定氢溴酸右美沙芬用量为60mg，以确保新制剂的有效性。再根据氢溴酸右美沙芬的性质进行大量的制剂研究，完成了一日给药一次缓释干混悬剂的研制工作。本专利技术主要包括主药、阻滞剂、浸渍剂、增塑剂，混悬剂等其它辅料组成。本专利技术所选用的缓释材料可选自阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。浸渍剂可选自甲基纤维素、甘油、PEG4000等中的一种或几种。增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400等中的一种或几种。混悬剂可选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、AvicelRC591等中的一种或几种。矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。附图说明图1是根据实施例1制备的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂的体外释放曲线图。图2是根据实施例1制备的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂与市售常释片的beagle犬体内释放曲线图。具体实施方式制备工艺：1.药物树脂的制备将阳离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。2.药物树脂的浸渍取载药树脂适量，加入20％的PEG4000的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。3.药物树脂微囊的制备采用底喷式流化床设备，将180～200μm的浸渍的药物树脂150g放入流化室中，使用喷嘴直径1mm的喷枪，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，雾化气压力调至0.15Mpa，以恒流泵匀速泵入包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象。4.药物树脂微囊干混悬剂的制备取药物-树脂微囊和载药树脂一定量，助悬剂(PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，AvicelRC591等中的一种或几种)适量，混合均匀即得药物-树脂控释干混悬剂。另外，为了改善干混悬剂的口味，还可以添加适量矫味剂，如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。以下实施例意图进一步举例说明本专利技术而非限制它的范围。实施例根据前述制备工艺，采用下述处方制备本专利技术的盐酸氨溴索控释干混悬剂。实施例1：实施例2：实施例3：实验例1氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂的体外释放度实验体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本专利技术采用经脱气处理的500ml0.4mol/lKCl为释放介质：转速100r/min，温度37℃。根据中国药典2000版附录XC桨法操作，分别于2、4、6、8、12、24h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液于278nm处测定吸光度，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察12小时的累计释放量与时间的关系。实验结果如图1中所示。结果表明，实施例1中所制备的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂的体外释放度12小时为75％-85％，因而能够使药物缓慢释放进入体内。实验例2氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂的稳定性实验将按照本专利技术制成的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂进行了高温、高湿、光照、暴露空气实验，结果表明本品在高温、高湿、光照、暴露空气的条件下，稳定性较好。实验例3氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂的体内药物动力学研究药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究体内药物的存在部位、浓度与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。采用高效液相色谱法作为检测方法，进行了氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂的beagle犬体内药动学研究。结果如图2所示。结果表明氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂在体内释药比缓释片更平稳，药效持续时间更长。如上所述，本专利技术的包含氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂可以实现改本文档来自技高网...

【技术保护点】
氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分：氢溴酸右美沙芬           10‑90％起缓释作用的辅料         10‑90％其它辅料                 余量。

【技术特征摘要】
1.氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分：氢溴酸右美沙芬10-90％起缓释作用的辅料10-90％其它辅料余量。2.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，其特征在于起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，其特征在于所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏飞，
申请(专利权)人：刘宏飞，
类型：发明
国别省市：江苏,32