用于吸入的方法和制剂技术

本发明专利技术涉及药物递送，并且具体地，涉及用于吸入的干粉形式的生物活性剂的递送。本发明专利技术还涉及用于制备该类干粉制剂的方法和它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于吸入的方法和制剂本专利技术涉及药物递送，并且具体地，涉及用于吸入的干粉形式的生物活性剂的递送。本专利技术还涉及用于制备该类干粉制剂的方法和它们的使用方法。每年，超过150000名妇女死于产后出血，其中大部分发生在发展中国家。在分娩第三期，通过子宫收缩药物的施用（如缩宫素），这种情况基本上是可预防的。世界卫生组织已认可缩宫素是产后出血治疗中最有效的疗法。在发展中国家，缩宫素的使用存在几个困难。缩宫素是在溶液中稳定性相对较差的肽。那么，这需要冷藏，例如，在2-8℃，这在发展中国家是成问题的。使用缩宫素的其它考虑是它需要灭菌针和注射器以及进行施用的受训练人员，这是发展中国家中难以保证的另外一个要求。因此，要解决的问题是开发在发展中国家中正确使用的有效且廉价的缩宫素递送系统，以避免在分娩中由于PPH的死亡。该问题的一个可能的解决方法可以是产生适合于缩宫素或其它生物活性肽或蛋白质有效且可负担的施用的干粉肺递送系统，其适合于在发展中国家的偏远和环境要求区域中使用。肺递送已提议成为适合于生物制剂的全身途径，所述生物制剂如肽、蛋白质、疫苗和核酸基试剂。递送这些大分子的困难是相当大的，并且对于成功的可能性来说，导致了广泛和较大的不确定性与风险。困难首先是产生适合于有效和稳定深肺递送的适合剂量的气溶胶。如果可以实现这种适合的递送，则材料必须溶解或者以可以输送穿过生物膜及其它屏障（如表面活性剂和粘膜界面）的这种形式可用。溶解动力学将决定溶解的程度，并且预期这将受到疏水性制剂的阻碍并因此材料在全身性吸收之前经受肺部清除时间，如O'Donnel和Smythe在2011年由Springer出版的“药物肺部控制递送（ControlledPulmonaryDrugDelivery）”，ISBN978-1-4419-9744-9中所列的。在可以将大分子输送到体循环中之前，它必须能经受身体防御机制的攻击，包括来自黏膜纤毛活动梯、来自肽酶和来自巨噬细胞的攻击。在最近的专家教科书：2011年由Springer出版的“药物肺部控制递送（ControlledPulmonaryDrugDelivery）”，ISBN978-1-4419-9744-9中清楚地综述并列出了这些困难。例如，Olsson等人得到结论：“对于肽和蛋白质的全身靶标，困难似乎是以相对于清除机制速率的竞争性速率实现吸收，以确保足够的生物利用率”和“在每种具体情况下，构成最佳特征的内容以及如何可以从以我们目前的理解仍远不清楚的抽象性质中预测这些内容”。已提议相对于主要是亲水性的所选小分子（如小于781Da）的口服递送，肺递送作用快速发生。然而，对于分子量通常约1000Da及以上的大分子（如肽和蛋白质），作用的开始是高度不确定的并且可能受到对细胞间扩散机制的需要的阻碍。通过这类膜从肺上皮细胞移除至血液的半衰期是剧烈变化并且不确定的，但是通常似乎需要几分钟，甚至超过几百分钟，如Sakagami和Gumbleton在2011年由Springer出版的“药物肺部控制递送（ControlledPulmonaryDrugDelivery）”，ISBN978-1-4419-9744-9中所列出的。因此，明显地，从肺部递送的大分子，不会假设对于约l000Da和更大的肽会有约1或2分钟的快速药物动力学吸收和药效发生，并且这将会是令人吃惊的。如果肺递送系统包含需要溶解的粉末，则将是特别令人吃惊的，并且如果所述颗粒具有疏水表面，则更令人吃惊。在这种背景中，其它困难包括产生在产生、储存和运输以及使用期间保持物理和化学稳定的产物。对于所述试剂，不导致支气管收缩也是重要的。导致子宫收缩的肽（如缩宫素）可以与肺系统中存在的受体相互作用并因此导致支气管收缩。对于所述试剂，在肺中不被代谢也是重要的。如果可以满足这些多个和非常显著的困难，则肺递送可以提供独特的优势，包括避免针的使用，避免通过口服途径的首过代谢以及粉末制剂所提供的额外的稳定性。喷雾干燥已经在如食品、清洁剂和工业化学品的领域中广泛用于生产粉末产品多年。在多种情况下，产生了相对大的和自由流动的颗粒。在较小程度上，该技术已适应于产生精细和超细颗粒，并且无机材料行业，如工业陶瓷生产商（T.T.Kodas,Adv.Mater.,1989,6,180）领导了这种革新。通常从复杂溶液产生液滴以形成气溶胶，然后将这些液滴作为分离的单元干燥成颗粒的这种方法已被认可为提高了对颗粒形态、化学计量、纯度、尺寸以及结构的控制。可以将优势看作为颗粒工程的“自顶而下（top-down）”和“自底而上（bottom-up）”法之间的结合。然而，制药工业仅在相对近期才认识到这种方法工程制备精细颗粒的优势（R.Vehrig,PharmRes.,2008,25(5),999），并且最近喷雾干燥的材料已在可商购的干粉吸入器系统中出现。该领域中大部分注意力都集中在形状、密度和褶皱对雾化的影响。然而，将药物分子递送到呼吸道并且甚至是递送到下肺以提供治疗效果是困难的，特别是在施用温度下为固体的药物。在这方面，尽管干粉提供了有吸引力的药物递送方式，但是产生适合于高效雾化的微粒化颗粒仍是非常重大的技术挑战。在吸入时，较大的雾化药物颗粒往往会通过挤压和重力沉降沉积在咽喉后部和上呼吸道，在此它们容易受到粘膜纤毛清除至胃肠道并随后被代谢。另外，由于细支气管的狭窄，较大的药物颗粒不能进入深至下肺。据信对于有效的局部气溶胶输送和递送至呼吸系统（包括气管、支气管和肺泡），空气动力学直径小于5μm的颗粒是优选的，而对于深肺部、细支气管和肺泡，小于3μm的颗粒是优选的——特别是对于全身吸收。尽管吸入递送是所期望的方式，但是该方式的显著技术障碍仍是以实践和经济有效的形式工程制备适合于高效递送（例如，>50%剂量递送至治疗位点）、可重复递送（例如，具有<10%的剂量递送变异系数（CV%））和高有效负荷（例如，>1mg粉末递送至治疗位点）的气溶胶的实践性，所述形式包括装置和制剂。干粉递送提供了有吸引力的递送形式。然而，产生适合于高效雾化的微粒化颗粒仍是非常巨大的技术挑战。除了上述问题，任何实际的干粉吸入递送系统将需要避免或最大程度减少吸入时颗粒的结块，需要具有较低的由于流动性差或不一致结块所造成的递送剂量变化，和需要避免或最大程度减少由于粉末粘结至装置壁所造成的粉末从递送装置的移除不完全。近年来，已提出了通常通过喷雾干燥形成的用于生物分子吸入的新一代“智能”粉末制剂。在多种情况下，这些制剂是通过经验设计的，并且包含已提出分别在固相中提供一种或多种功能性作用的赋形剂的混合物。在该背景中使用的那些赋形剂中的一种是氨基酸L-亮氨酸。Staniforth和Ganderton等人首先证明了通过加入L-亮氨酸，或者通过共研磨或通过凝聚/沉淀中的任一种所提供的可能的有利性质（参见，例如，WO96/23485和WO00/33811）。该工作表明这种氨基酸特殊的物理性质提供了其性能提高的表现。自此，几个研究小组已经研究了L-亮氨酸向粉末雾化所提供的益处，特别是当与活性剂和赋形剂共喷雾时，然而，这些系统中结构-性能关系的真实性质仍不清楚。更广泛地，还出现了在喷雾干燥的颗粒结构中某些肽/蛋白质（例如，白蛋白、异亮氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可吸入干粉，用于在治疗或预防产后出血中使用，其中，所述干粉包括包含以下的喷雾干燥的颗粒：缩宫素和/或其衍生物，无定形玻璃基质，其包含一种或多种单糖、二糖或多糖和/或氨基酸，以及L‑亮氨酸，其中，所述L‑亮氨酸以基于所述可吸入干粉的干重的按重量计5％至50％的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.01 AU 20119030491.一种可吸入干粉，用于在治疗或预防产后出血中使用，其中，所述干粉包括包含以下的喷雾干燥的颗粒：缩宫素和/或其衍生物，无定形玻璃基质，其包含一种或多种单糖、二糖或多糖和/或氨基酸，以及L-亮氨酸，其中，所述L-亮氨酸以基于所述可吸入干粉的干重的按重量计5％至50％的量存在。2.根据权利要求1所述的可吸入干粉，其中，所述可吸入干粉用于通过口吸入到肺系统中。3.根据权利要求1所述的可吸入干粉，其中，所述可吸入干粉用于经鼻施用。4.根据权利要求1-3中任一项所述的可吸入干粉，其中，至少部分所述L-亮氨酸位于所述干粉的所述颗粒的表面上。5.根据权利要求1-3中任一项所述的可吸入干粉，其中，在吸入时，大于40％的所述干粉的所述颗粒具有小于5μm的空气动力学直径。6.根据权利要求1-3中任一项所述的可吸入干粉，其中，所述可吸入干粉通过包括以下的方法制备：制备水溶液/悬浮液，所述水溶液/悬浮液包含生物学活性蛋白或肽，一...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔·麦金托什，大卫·莫顿，托马斯·苏，利夫西·奥莱里勒，理查德·普兰克尔德，
申请(专利权)人：莫纳什大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU