一种喹唑啉酮及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工中间体及相关化学技术领域，提供了一种喹唑啉酮及其衍生物制备方法。以2‑卤代苯甲酰胺和腈类化合物为原料，以铜盐作为催化剂，在无机碱性条件作用下发生环合反应，合成一系列喹唑啉酮及其衍生物。喹唑啉酮及其衍生物是一类重要的生物活性分子，其骨架结构频繁出现于天然分子和药物分子中，对高血压、肺癌以及焦虑症都有较好的治疗效果，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用。该方法的合成路线短、条件温和、操作简单、有望实现工业化生产。本发明专利技术具有较大的使用价值和社会经济效益。

Preparation method of quinazoline and its derivatives

The invention belongs to the field of medicine chemical intermediates and related chemical technology fields, and provides a preparation method of quinazoline and derivatives thereof. In 2 halogenated benzamide and nitrile compounds as raw materials, using copper salt as a catalyst, cyclization reaction in alkaline conditions occurred under the action of the synthesis of a series of quinazoline derivatives. Quinazolinone derivatives are a kind of important bioactive molecule, its skeleton structure appears frequently in natural and drug molecules, have a better therapeutic effect on hypertension, lung cancer and anxiety, which has important applications in organic synthesis and pharmaceutical chemistry. The synthetic route of this method is short, the conditions are moderate, the operation is simple, and it is expected to realize industrial production. The invention has great use value and social and economic benefits.

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉酮及其衍生物的制备方法
本专利技术属于医药化工中间体及相关化学
，涉及到一种喹唑啉酮及其衍生物制备方法。
技术介绍
喹唑啉酮及其衍生物是一类重要的具有生物活性分子，其骨架结构频繁出现于天然分子和药物分子中，对高血压、肺癌以及焦虑症都有较好的治疗效果，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用。关于喹唑啉酮类化合物的合成，通常采用如下两种方法：(1)过渡金属催化的邻氯芳基酰胺与醛和氨水的成环反应该方法的反应条件复杂，原子经济性差，产率较低，不适合工业化生产。[参见：(a)Guo,S.；Li,Y.；Tao,L.；Zhang,W.；Fan,X.RSCAdv.2014,4,59289-59296.(b)Xu,W.；Jin,Y.；Liu,H.；Jiang,Y.；Fu,H.Org.Lett.2011,13,1274-1277.(c)Xu,W.；Fu,H.J.Org.Chem.2011,76,3846-3852.](2)邻氨基苯甲酰胺参与成环反应该方法的反应条件非常苛刻，需高温操作，多步反应收率低，也不适合工业化生产[参见：(a)Connolly,D.J.；Cusack,D.；O’Sullivan,T.P.；Guiry,P.J.Tetrahedron2005,61,10153-10202.(b)Mitobe,Y.；Ito,S.；Mizutani,T.；Nagase,T.；Sato,N.；Tokita,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4075-4078.(c)Zhan,D.；Li,T.；Wei,H.；Weng,W.；Ghandi,K.；Zeng,Q.RSCAdv.2013,3,9325-9329.]
技术实现思路
本专利技术提供了一种喹唑啉酮及其衍生物的制备方法，以2-卤代苯甲酰胺和腈类化合物为原料，以铜盐作为催化剂，在无机碱性条件作用下发生环合反应合成一系列喹唑啉酮及其衍生物。本专利技术的技术方案：一种喹唑啉酮及其衍生物的制备方法，步骤如下：以2-卤代苯甲酰胺类化合物的和腈类化合物为原料，以铜盐作为催化剂，在无机碱性条件作用下发生环合反应，合成一系列喹唑啉酮及其衍生物；合成路线如下：其中：X为溴或碘；R1选自氢、烷基和烷氧基；R2选自烷基、苯基、烷基苯基、烷氧基、苯基、氯和溴。所述的铜盐催化剂为氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲基磺酸亚铜、氧化铜、溴化铜、氯化铜、三氟甲基磺酸铜、醋酸铜中的一种或两种以上混合，铜盐催化剂的加入量为2-卤代苯甲酰胺类化合物的1-50mol％。所述的无机碱为叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种以上混合，无机碱的加入量为2-卤代苯甲酰胺类化合物的100-300mol％。所述的有机溶剂为苯、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正丁醚、四氯化碳、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合，有机溶剂的加入量为2-卤代苯甲酰胺类化合物重量的2-100倍。在上述合成方法的反应中，反应温度在30～120℃。本专利技术的方法合成路线短、条件温和、操作简单和收率较高。喹唑啉酮类化合物广泛应用于化学领域的多个方面，具有广阔的市场前景。例如喹唑啉酮及其衍生物是一类重要的生物活性分子，其骨架结构频繁出现于天然分子和药物分子中，对高血压、肺癌以及焦虑症都有较好的治疗效果，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用。附图说明图1是实施例1中化合物3a的1H核磁谱图。图2是实施例2中化合物3b的1H核磁谱图。图3是实施例3中化合物3c的1H核磁谱图。图4是实施例4中化合物3d的1H核磁谱图。图5是实施例5中化合物3e的1H核磁谱图。图6是实施例6中化合物3f的1H核磁谱图。图7是实施例7中化合物3g的1H核磁谱图。图8是实施例8中化合物3h的1H核磁谱图。图9是实施例9中化合物3i的1H核磁谱图。图10是实施例10中化合物3n的1H核磁谱图。具体实施方式以下结合附图和技术方案，进一步说明本专利技术的具体实施方式。实施例1：3-苯基喹唑啉酮(3a)的合成将2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、醋酸铜(1.0mg,0.01mmol)、叔丁醇钾(56.0mg，0.5mmol)、苯甲腈(51.6mg，0.5mmol)依次加入到Schlenk反应瓶中，真空、氮气置换3次后，在氮气气氛中，加入甲苯0.2mL，30℃反应4小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，V:V)，得到淡黄色固体产物0.089g，收率为80％。Mp235–236℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.53(m,1H),7.58–7.60(m,3H),7.78–7.86(m,2H),8.25–8.28(m,2H),8.32–8.35(m,1H),11.67(s,1H).实施例2：3-对甲苯基喹唑啉酮(3b)的合成将2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、醋酸铜(9.1mg,0.1mmol)、叔丁醇钾(56.0mg，0.5mmol)、4-甲基苯甲腈(117.1mg，1.0mmol)依次加入到Schlenk反应瓶中，真空、氮气置换3次后，在氮气气氛中，加入甲醇1.0mL，50℃反应5小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，V:V)，得到白色固体产物0.105g，收率为89％。Mp240–241℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.40(s,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.49–7.53(m,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.81–7.86(m,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),8.16(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),12.48(s,1H).实施例3：3-(4-甲氧基苯基)喹唑啉酮(3c)的合成将2-溴苯甲酰胺(100mg,0.5mmol)、醋酸铜(18.2mg,0.2mmol)、叔丁醇钾(84.0mg，1.0mmol)、4-甲氧基苯甲酰胺(99.9mg，0.75mmol)依次加入到Schlenk反应瓶中，真空、氮气置换3次后，在氮气气氛中，加入乙二醇二甲醚0.5mL，60℃反应6小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1，V:V)，得到白色固体产物0.107g，收率为85％；Mp249–250℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(s,3H),7.07–7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.50(m,1H),7.70(d,1H),7.78–7.83(m,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),12.42(s,1H).实施例4：3-(2-甲基苯基)喹唑啉酮(3d)的合成将2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、醋酸铜(1.0mg,0.005mmol)、碳酸钾(69.0mg，0.5mmol)、2-甲基苯甲腈(117.1mg，1.0mmol)依次加入到Schlenk反应瓶中，真空、氮气本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹唑啉酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：以2‑卤代苯甲酰胺类化合物和腈类化合物为原料，以铜盐作为催化剂，在无机碱性条件作用下发生环合反应，合成一系列喹唑啉酮及其衍生物；合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：以2-卤代苯甲酰胺类化合物和腈类化合物为原料，以铜盐作为催化剂，在无机碱性条件作用下发生环合反应，合成一系列喹唑啉酮及其衍生物；合成路线如下：其中：X为溴或碘；R1选自氢、烷基和烷氧基；R2选自烷基、苯基、烷基苯基、烷氧基、苯基、氯和溴；所述的铜盐催化剂的加入量为2-卤代苯甲酰胺类化合物的1-50mol％；所述的无机碱的加入量为2-卤代苯甲酰胺类化合物的100-300mol％；所述的有机溶剂的加入量为2-卤代苯甲酰胺类化合物重量的2-100倍；反应温度在30～120℃。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铜盐催化剂为氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲基磺酸亚铜、氧化铜、溴化铜、氯化铜、三氟甲基磺酸铜、醋酸铜中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：于晓强，包明，冯秀娟，贾丽楠，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21