一种改进的拉科酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种操作简单、手性纯度高、成本低的改进的制备拉科酰胺的方法。本发明专利技术步骤1中，使用二碳酸二叔丁酯(简称Boc)对氨基进行酰胺化，条件温和且手性纯度高，至少达90％以上。本发明专利技术步骤4中，使用高选择性的硫酸二甲酯作为甲基化试剂，成本低、条件温和，且甲基化产率高，更适合规模化应用。本发明专利技术最重要的创新点在于：使用Boc作为N‑保护剂，可简便地加酸除去Boc保护基团，无须使用加氢脱除手段。其次：用价格低廉的硫酸二甲酯进行甲基化，条件温和，且甲基化产率高，更适合规模化应用。

Improved preparation method of lacosamide

The invention discloses a preparation method of lacosamide improved chiral has the advantages of simple operation, high purity and low cost. The present invention in step 1, using two Di tert butyl carbonate (Boc) by amidation of chiral amino, mild conditions and high purity, at least up to more than 90%. In step 4 of the present invention, a highly selective sulfuric acid two methyl ester is used as a methylation reagent, which has the advantages of low cost, mild condition, high methylation yield, and more suitability for large-scale application. The most important innovation is: the use of Boc as a N protective agent, can easily add acid to remove Boc protection groups, without the use of hydrogenation method. Secondly, methylation of methyl sulfate with a low price of two methyl sulfate, with mild conditions and high methylation yield, is more suitable for large-scale applications.

【技术实现步骤摘要】
一种改进的拉科酰胺的制备方法
本专利技术涉及药物合成工艺，具体地说，是一种改进的制备拉科酰胺的方法。
技术介绍
拉科酰胺，是一种医疗用品，治疗癫痫和神经性疼痛的药物。据文献报道，拉科酰胺的主要合成工艺有：①.D-丝氨酸与醇酯化后在酰化条件下与苄胺缩合，再经N-乙酰化、氧化银和碘甲烷甲基化，得到拉科酰胺。②.先对D-丝氨酸的氨基进行三苯基氯甲烷保护，得到N-保护化合物，再经酰胺化、碘甲烷甲基化、酸水解、N-乙酰化，得到拉科酰胺。③.D-丝氨酸经苄氧羰基保护、碘甲烷甲基化、酯水解、酰胺化、去保护、N-乙酰化。方法①使用碘化银和碘甲烷作为甲基化试剂，成本高，且会引起部分产品外消旋化，使得产率低，不适于工业化生产。方法②使用碘甲烷作为甲基化试剂，甲基化产率低，副产物多。方法③反应步骤较多，试剂成本高，反应条件苛刻，且副产物较多，必须经柱色谱纯化。本专利技术旨在开发一种操作简单、手性纯度高、成本低的改进的制备拉科酰胺的方法。
技术实现思路
针对现有技术的缺点，本专利技术涉及一种操作简单、手性纯度高、成本低的改进的制备拉科酰胺的方法。一种拉科酰胺的制备，其步骤如下：步骤(1)：室温下投入纯化水(5L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的制备拉科酰胺的方法，其特征在于其化学反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种改进的制备拉科酰胺的方法，其特征在于其化学反应式为：2.权利要求1所述的方法，其特征在于，其步骤如下：步骤(1)：室温下投入纯化水、氢氧化钠、D-丝氨酸和二碳酸二叔丁酯至反应釜中，搅拌14小时；投入硫酸氢钾溶液1调节pH值至2.5；过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，在50℃向反应物料中投入甲苯，在45℃搅拌10分钟；冷却至室温后投入0.01kg阶段I晶种，搅拌3小时，离心，干燥，即得拉科酰胺阶段I；收率为92.57％；硫酸氢钾溶液1：室温下，投入水和硫酸氢钾，搅拌约15分钟使完全溶解；步骤(2)室温下投入二氯甲烷和拉科酰胺阶段I产物至反应釜中，冷冻至-35℃，投入N-甲基吗啉、氯甲酸甲酯、苄胺和二氯甲烷，搅拌30分钟，再在室温下搅拌120分钟；用硫酸氢钾钾溶液2萃取，减压浓缩，投入乙酸乙酯、环己烷，离心，干燥，即得拉科酰胺阶段II；收率约95.21％；硫酸氢钾溶液2：室温下，投入水和硫酸氢钾，搅拌约10分钟使完全溶解；步骤(3)室温下投入甲苯和拉科酰胺阶段II产物，冷却至0℃，投入氢氧化钠溶液1、四丁基溴化铵和硫酸二甲酯，加热至30℃，搅拌90分钟；用甲苯萃取，投入5％碳酸氢钠溶液，分离出有机相；投入环己烷，搅拌10分钟，50℃下减压浓缩2小时；干燥，即得拉科酰胺阶段III；步骤(4)室温下投入二氯甲烷、拉科酰胺阶段III产物、30％浓盐酸和水，反应1小时，用10％稀盐酸溶液萃取，冷却至5℃；用氢氧化钠2溶液调节pH值至9.5；用二氯甲烷进行萃取，投入乙酸酐，搅拌反应30分钟，用水进行萃取，活性炭处理后，离心，干燥；即得拉科酰胺。3.权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)为：室温下投入纯化水(5L)、氢氧化钠(1.03kg)、D-丝氨酸(1kg)和二碳酸二叔丁酯(3.32kg)至反应釜中，搅拌14小时；投入硫酸氢钾溶液1调节pH值至2.5；过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，在50℃向反应物料中投入甲苯，在45℃搅拌10分钟；冷却至室温后...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭志红，王进，郑云丽，刘朝霞，刘敏钊，徐艳梅，朱晓娟，陈良强，
申请(专利权)人：上海华源医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31