一种JAK抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法技术

本发明专利技术提供了一种巴瑞替尼化合物11的新合成方法，由化合物1出发，直接用乙磺酰氯保护氨基后再利用碱作用使其直接关环得到关键中间体化合物3，避免了使用其他保护基，极大提高了路线效率和原子经济性；制备化合物5换用了三苯基膦乙腈进行Wittig反应，避免了使用强碱，提高了反应收率；全新的新戊二醇硼酸酯衍生物化合物8具备了良好的稳定性和结晶性，简化了分离纯化过程。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

A new synthetic method of JAK inhibitors, sunitinib and its intermediates

The invention provides a Barry Tartini compound 11 new synthesis method, starting from compound 1, the direct use of protected amino ethyl sulfonyl chloride and then use alkali to direct the cyclization was a key intermediate compound 3, avoiding the use of other protective groups, which greatly improves the efficiency of the route and atom economy system; the 5 was replaced by three acetonitrile Wittig reaction phenyl phosphine compounds, avoid the use of alkali, high yield; new neopentyl glycol borate derivative compound 8 has stability and good crystallinity, simplify the separation and purification process. The route is simple and not only has higher yield, but also has higher purity. It is suitable for scale-up production.

【技术实现步骤摘要】
一种JAK抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及类风湿性关节炎药物巴瑞替尼新中间体及其合成方法和用该中间体制备巴瑞替尼的方法。
技术介绍
巴瑞替尼(Baricitinib)是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制剂，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症，如类风湿性关节炎、银屑病和糖尿病性肾病等。EMA已于2017年2月13号批准baricitinib作为单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)治疗缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。巴瑞替尼化学名为：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，结构式如下：PCT专利WO2009114512公开报道了巴瑞替尼及其关键中间体的制备方法如下：该路线制备关键中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈时步骤较长，并且使用了钯碳加氢，导致该片段成本过高；路线使用2-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种巴瑞替尼中间体化合物8，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种巴瑞替尼中间体化合物8，其结构式为：2.巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)化合物1在碱的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物2；(2)化合物2在碱的作用下进行环合反应得到中间体式3；(3)化合物3在合适的体系中进行氧化得到化合物4；(4)化合物4与三苯基膦乙腈反应，完成Wittig反应，经过系列简单处理得到化合物5；(5)化合物6在酸的作用下脱去保护基再与新戊二醇反应得到化合物7；(6)将化合物5与化合物7在催化剂作用下进行加成反应得到化合物8；3.根据权利要求2所述的巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，其特征在于所述步骤1)中碱选自选自磷酸钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～50℃。4.根据权利要求2所述的巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，其特征在于所述步骤2)的环合反应中碱选自选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。5.根据权利要求2所述的巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，其特征在于所述步骤3)的氧化反应中，选用的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-Acetamido-TEMPO)或不加催化剂；氧化剂选自次氯酸钠、NCS、DBDMH、三氧化硫吡啶/二甲基亚砜、三氟醋酐/二甲基亚砜或草酰氯/二甲基亚砜体系；添加剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、溴化钠或四丁基溴化铵的一种或多种组合；溶剂选自水、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基亚砜或甲苯中的一种或多种；反应温度为-78～90℃。6.根据权利要求2所述的巴瑞替尼关键中间体化合物8的合成方法，其特征在于所述步骤4)的Wittig反应中溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为-10～80℃。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33