一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用，具体地，本发明专利技术公开了一类双2‑取代乙烯磺酸酯类化合物，及其制备方法和作为PTP1B酶活性抑制剂的用途。本发明专利技术所制备的新型化合物表现出良好的抑制PTP1B酶活性的作用，有作为制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物的应用价值。

Novel PTP1B enzyme inhibitor, preparation method and application thereof

The invention provides a novel PTP1B enzyme inhibitor and preparation method and application thereof, in particular, the present invention discloses a kind of double 2 substituted ethylene sulphonic acid ester compound, preparation method thereof and use as inhibitors of PTP1B enzyme activity. The novel compound prepared by the invention has good function of inhibiting the activity of PTP1B enzyme, and has the application value of preparing medicine for treating and preventing diabetes and obesity.

【技术实现步骤摘要】
一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化工
，具体地，本专利技术涉及一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。本专利技术的化合物可以有效地抑制PTP1B酶活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。
技术介绍
近年来，随着二型糖尿病综合症和肥胖发生率的急速增加，用于治疗这些疾病的新型化合物的设计研究成为迫切需要。二型糖尿病和肥胖病症这两种病症的产生都和胰岛素抵抗有密切关系。胰岛素抵抗现象存在于人体多种组织当中，如肌肉、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统中，且对于体内葡萄糖稳态具有重要作用。胰岛素信号的传导通过激活胰岛素受体发生，导致胰岛素受体底物蛋白的复原，进而激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)，这一系列过程在蛋白酪氨酸磷酸化酶(PTPs)负调节下完成。PTPs包括受体蛋白酪氨酸磷酸酶α(rPTP-α)，白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶(LAR)，SH2结构域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶(SHP2)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，这几种亚型酶都具有调节胰岛素信号传递作用，其中PTP1B被认为是胰岛素受体作用的关键调节器。PTP1B自从被发现开始就被认为与肥胖和二型糖尿病综合症的胰岛素抵抗有密切关系。进一步检索发现Elchebly.M.等在1999年的《science》杂志第283期1544页《Increasedinsulinsensitivityandobesityresistanceinmicelackingtheproteintyrosinephosphatase-1Bgene》一文中提到当敲除老鼠的PTP1B酶后，可以增加胰岛素作用，同时预防了肥胖和糖尿病的发生。因此PTP1B可以作为药物治疗肥胖和二型糖尿病的一个理想的靶点。所以以PTP1B为靶点的抑制剂的研究成为近二十年来的研究热点，然而尽管PTP1B抑制剂研究已经取得很大进展，各种的PTP1B抑制剂相继被报道，有些化合物已经进入临床II期阶段(如ertiprotafib)，但因为副作用较大而停止研究。有研究发现，PTP1B的抑制和PPARγ的激动可协同作用降低葡萄糖和油脂的水平。因此设计能够同时作用于PTP1B和PPARγ靶点的化合物可能会成为治疗糖尿病和肥胖的一个新的研究方向。PTP1B酶具有三个可结合位点，而传统的具有抑制PTP1B作用的化合物大部分以二配基的形式抑制PTP1B的活性。尽管这一类化合物活性较好，但同时这类化合物由于对PTP家族酶尤其是TCPTP的选择性差，因而毒副作用大。因此，开发新型的毒副作用小且抑制效果好的PTP1B酶活性抑制剂，是本领域尚待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一类新型的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。本专利技术的第一方面提供了一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下式A所示的结构：上述式A中，R1为选自下组的二价连接基团：其中，n为1、2、3或4；R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R3为选自下组的基团：其中，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R4为取代或未取代的C6-C10芳香基或C1-C8烷基。在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有选自下组的结构式：其中，n为1、2、3或4，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基。在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有式(XXI)所示的结构式：其中R5为一个或多个选自下组的基团：C1-C5烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、羟基、或氨基。在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有选自下组的结构式：在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物抑制PTP1B酶活性的IC50≤20μM，较佳地IC50≤5μM，更佳地IC50≤1μM，最佳地IC50≤0.5μM。本专利技术的第二方面提供了一种药物组合物，包括(a)如本专利技术第一方面所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及(b)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体选自下组：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、二甲基亚砜、或其组合。在另一优选例中，所述药物组合物中双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的重量百分比为0.1～99％，较佳地为10％～80％，更佳地为30％～75％。在另一优选例中，所述的药物组合物是口服制剂或注射剂。本专利技术的第三方面提供了一种体外非治疗性抑制PTP1B酶活性的方法，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如本专利技术第一方面所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，和/或本专利技术第二方面所述的药物组合物。在另一优选例中，所述方法对PTP1B酶活性的最大抑制率为>95％。本专利技术的第四方面提供了一种制备具有式XVIII所示结构的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，包括如下步骤：(1)在有机溶剂存在下，式XVI化合物与草酰氯单乙酯反应，所得产物在碱性条件下经处理，从而得到式XVII化合物；(2)在有机溶剂存在下，式XVII化合物与取代芳香胺或者烷基胺反应，从而得到式XVIII化合物；在另一优选例中，上述方法还包括步骤：在有机溶剂存在下，式XV化合物与1-氯乙基氯甲酸酯反应，从而得到式XVI化合物，本专利技术的第五方面提供了一种如本专利技术第一方面所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途包括：(i)用于制备PTP1B酶活性抑制剂；(ii)用于制备治疗或预防糖尿病的药物组合物；(iii)用于制备治疗或预防肥胖的药物组合物；或(iv)用于体外非治疗性抑制PTP1B酶活性。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现，一类双2-取代乙烯磺酸酯类化合物，以乙烯磺酸酯作为酸性头部，引入不同类型的取代结构作为第三个配基以增强活性及其选择性，是一种新型的安全有效的PTP1B抑制剂。通过抑制PTP1B酶试验确认本专利技术所制备的新型化合物具有良好的抑制PTP1B蛋白活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。术语如本文所用，术语“所述化合物”、“本专利技术的化合物”、“本专利技术所述化合物”等是指具有式A所示的结构的化合物。术语“C1～C8烷基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。术语“C1～C8烷氧基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。术语“取代的C6-C10芳香基”指被取代的具有芳香结构的环状基团，例如苯基、萘基。取代的杂芳香基：含1-3个选自N、O或S的杂原子的C6-C10芳香基。如本文所用，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双2‑取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下式A所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下式A所示的结构：上述式A中，R1为选自下组的二价连接基团：其中，n为1、2、3或4；R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R3为选自下组的基团：其中，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R4为取代或未取代的C6-C10芳香基或C1-C8烷基。2.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有选自下组的结构式：其中，n为1、2、3或4，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基。3.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(XXI)所示的结构式：其中R5为一个或多个选自下组的基团：C1-C5烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、羟基、或氨基。4.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有选自下组的结构式：5.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物抑制PTP1B酶活性的IC50≤20μM，较佳地IC50≤5μM，更佳地IC50≤1μM，最佳地IC50≤0.5μM。6.一种药物组合物，其特征在于，包括(a)如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅磊，谢方洲，杨凤志，谢东升，姜发琴，亓云月，李亮，张赢，郭秋圆，孙冉，俞骥昊，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31