布南色林及其制备方法技术

本发明专利技术涉及布南色林及其制备方法。具体的说，本发明专利技术涉及的布南色林，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)使式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应，得到式(II)化合物；(2)在碘化钾存在下，使式(II)化合物与N‑乙基哌嗪反应，得到式(I)化合物布南色林。本发明专利技术方法呈现如说明书所述优异性能。

Blonanserin and preparation method thereof

The present invention relates to blonanserin and preparation method thereof. Specifically, the invention relates to a blonanserin, which is prepared according to the preparation method comprises the following steps: (1) the formula (III) compounds with chlorinating agent Phenylphosphonic chloride was two, by type (II) compound; (2) in the presence of Ki, the type (II) the reaction of N compounds with ethyl piperazine, by type (I) compound blonanserin. The method of the present invention exhibits excellent performance as described in the manual.

【技术实现步骤摘要】
布南色林及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种抗精神病药物及其制备方法，具体涉及一种布南色林及制备方法。
技术介绍
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包括的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5％～1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。因此，TBUstun在1999年在针对精神障碍的全球负担进行的一项调查统计中，将精神分裂症列为全球第三大致残性疾病，其排名之靠前甚至超过了半身不遂和失明，从此，精神分裂症也成为了一个令人谈之色变、避之不及的疾病。治疗精神分裂症药物自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体，它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效.同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等。近十几年来，精神分裂症的发病率表现出上升趋势。以我国为例，精神分裂症的发病率已经由1982年的5.69％上升到近些年的6.55％。据2002年卫生部通报，我国精神分裂患者约有800万人，而且每年新增患者15万人，至2006年已增加到860万人。布南色林是由日本住友制药株式会社开发的，于2008年4月在日本上市的非典型抗精神病药物。它属于5-羟色胺和多巴胺拮抗剂，具有阻断多巴胺D2受体和5-HT2A受体的作用。与目前市场上的其他抗精神疾病药物相比，其锥体外系的副作用反应更少。布南色林即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂症药物，最早为欧洲专利EP0385237公开，说明了其优越的医疗公嫩那个，公开了它用于治疗精神分裂症。目前本品国内无进口，也无生产该制剂。西班牙和美国正处于Ⅱ期临床试验。2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶的通用名为布南色林(Blonanserin)，分子式：C23H30FN3，分子量：367.5，其结构式如下：它属于专一作用于5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药物。明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状(如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。可以说它的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。作为治疗精神分裂症的一线用药.在我国必将具有广阔的应用前景。现有技术已公开了诸多制备布南色林的方法。例如，CN101955459A(申请号200910089361.7)公开了一种制备式(I)化合物布南色林的方法，步骤为：a)式(II)化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式(I)化合物；b)反应完毕后，反应液经过滤、加水萃取、浓缩、重结晶得到式(I)化合物的纯品。CN102887856B(申请号201210394454.2)公开了一种合成布南色林的方法，包括以下步骤：(1)在反应器中，将4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中，搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，用TLC监测反应至完成，将反应液倾入水中，析出固体，过滤或提取有机相，水洗，浓缩，制得4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1～n)，中间体Ⅱ-1～n精制或不精制直接投入下一步反应；其中：反应溶剂是醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种；(2)在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入中间体Ⅱ-1～n或溶有中间体Ⅱ-1～n的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，TLC监测反应完成，将反应液倒入冷水中，萃取，再经调酸调碱析出固体，过滤，干燥得布南色林，精制得纯度99.8％的布南色林。CN105315206A(申请号201410347748.9)公开了一种制备高纯度的布南色林的方法，其特征包括以下步骤：1)将式(V)化合物与式(IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF体系中进行合环反应，得式(III)化合物；2)将式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应得到式(II)化合物；3)式(II)化合物与乙基哌嗪对接得到高纯度的式(I)化合物。据信根据该专利技术方法得到的式(I)化合物的粗品，纯度可达99.5％，精制后得到单一杂质小于0.1％的布南色林。CN104447551A(申请号201410689692.5)公开了一种布南色林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)、将乙醇钠加入到无水乙醇中进行搅拌溶解，待温度冷却至20-30℃时加入乙酰乙酸乙酯进行搅拌30min，搅拌结束后减压浓缩溶剂至干，残留物中加入对氟苯甲酸乙酯，加热至150℃反应6h，反应结束后冷却至20-30℃，加水并调PH至1-2，然后静置分层，有机层洗涤至中性并干燥，得到黄色油状物对氟苯甲酰乙酸乙酯；(2)、把步骤(1)得到的对氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反应容器中进行搅拌，在20-30℃下反应48h，反应结束后过滤，滤饼水洗后抽干得粗品，粗品用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺)；(3)、把步骤(2)得到的3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺)、环辛酮、对甲苯磺酸和甲苯投入反应容器中进行搅拌，加热至回流反应8h，反应结束后反应物冷却至50℃以下，减压浓缩至干，然后降温至20-30℃，残留物中加入二氯甲烷和水，搅拌溶解后静置分液，有机层洗涤至中性并干燥，最后用异丙醇重结晶得白色固体4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；(4)、把步骤(3)得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应1.5h，反应结束后冷却至20-30℃，加入二氯甲烷，然后将混合物滴加到冰水中，保持温度0-10℃，再调节pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有机层，有机层干燥，用无水乙醇重结晶，得到白色固体2-氯-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布南色林，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)使以下式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应，得到以下式(II)化合物

【技术特征摘要】
1.一种布南色林，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)使以下式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应，得到以下式(II)化合物(2)在碘化钾存在下，使式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应，得到以下式(I)化合物布南色林：2.制备布南色林的方法，其包括如下步骤：(1)使以下式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应，得到以下式(II)化合物(2)在碘化钾存在下，使式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应，得到以下式(I)化合物布南色林：3.根据权利要求2的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯的摩尔比为1：1～2。4.根据权利要求2的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在低于40℃的温度下混合的；和/或式(III)化合物与苯膦酰二氯是在20～40℃的温度下混合的。5.根据权利要求2的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在160～170℃的温度下进行反应的；和/或式(III)化合物与苯膦酰二氯是在165～170℃的温度下进行反应的。6.根据权利要求2的方法，其中步骤(1)在反应完毕后，在降低的温度下，使反应液依次加至有机溶剂中和冰水中，在保持冰冷的温度下添加碱化试剂调节反应液pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥；除去有机溶剂，得到固体；任选的对其进行精制。7.根据权利要求6的方法，其中步骤(1)中，所述降低的温度是在40～50℃范围内，例如是在40～45℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪岩峰，
申请(专利权)人：深圳万和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44