治疗失智症的活性物质、含其的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种治疗失智症的活性物质、其制备方法、含其的医药组合物及该医药组合物的制备方法。该活性物质的制备方法是透过平板培养、烧瓶培养、发酵槽培养的方式制备，而得到粉末形态的猴头菇菌丝体活性物质。该猴头菇菌丝体粉末可进一步以醇类溶剂进行萃取获得醇萃物，再进一步纯化分离，获得猴头素A与猴头素S。

Composition and preparation process thereof containing active substances, the treatment of dementia

This invention provides a preparation method of active substances, for treating dementia and its preparation method, including pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions of the. The preparation method of the active substance is prepared by the method of plate culture, flask culture and fermentation tank culture, and the powder form of Hericium erinaceus mycelium active substance is obtained. The mycelium powder of Hericium erinaceus can be further extracted with alcohol solvent to obtain alcohol extract, and then further purified and separated to obtain Hericium A and Hericium S.

【技术实现步骤摘要】
治疗失智症的活性物质、含其的组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种治疗失智症的活性物质、其制备方法、含其的医药组合物及该医药组合物的制备方法，尤指一种包含猴头菇菌丝体活性物质的医药组合物及其制备方法。
技术介绍
阿兹海默氏症(Alzheimer’sdisease，AD)随着社会的人口老化比例增高，罹患失智症的人口也跟着增加。失智症并非特指一种疾病，但约半数以上的比例为阿兹海默氏症。阿兹默氏症的患者会丧失辨识能力，丧失记忆、失去方向感、改变行为习性、妄想症、失去自制等等病状。此疾病最为广泛被接受的致病原因为类淀粉蛋白质在脑部积累造成神经退化。此疾病主要分为两大类，一为家族性阿兹海默氏症，另一则为偶发性阿兹海默氏症。详述如下：家族性阿兹海默氏症为遗传性疾病，其病患在21号染色体amyloidprecursorprotein(APP)、14号染色体Presenilin1(PS1)、以及1号染色体Presenilin2(PS2)上有突变。上述的基因突变会造成类淀粉蛋白质Aβ42的合成量增加，进而提高拥有该等基因突变者罹患阿兹海默氏症的机率。偶发性阿兹海默氏症较为常见，通常好发于65岁以上的老年人，但有少数患者其发病是在65岁以前，就属于早发性阿兹海默氏症。类淀粉蛋白质(Amyloidbeta，Aβ)类淀粉蛋白质主要是由穿膜蛋白类淀粉蛋白质前驱物(amyloidprecursorprotein，APP)经由β-分泌酵素(β-secretase)及γ-分泌酵素(γ-secretase)连续切割后，所产生的代谢产物。该代谢产物常见有Aβ40及Aβ42。其中，Aβ42结构为疏水性，容易相互聚集，因此降低对于Aβ42的清除量或是增加Aβ42的生成量，皆会导致有毒性寡聚物(oligomer)的生成，进而增加神经细胞的氧化压力，造成神经细胞产生发炎反应、神经讯息传递异常及钙离子调节失去平衡等等情况。最终会导致神经细胞启动凋亡机制，造成认知记忆等功能受损。脑部类淀粉蛋白质降解路径在正常的生理状态下，Aβ在一旦生成后会立即被酵素分解，以避免造成Aβ的过度积累，造成脑部神经元的受损。降解Aβ的酵素有胰岛素降解酶(insulin-degradingenzyme，IDE)以及脑啡肽酶(Neprilysin又称为neutralendopeptidase(NEP)或是membranemetallo-endopeptidase(MME))。胰岛素降解酶于1994年被学者发现若在高胰岛素的生理环境下，胰岛素会与Αβ竞争IDE，造成Αβ的降解路径受阻，使Αβ过度堆积而产生神经毒性，说明胰岛素降解酶除了有降解胰岛素的能力外，亦能降解Αβ(Kurochkin&Goto，1994)。脑啡肽酶是编码于MME基因的酵素(因此又称为membranemetallo-endopeptidase，MME)，其可透过水解胜肽链的氨基酸疏水端，使特定的胜肽贺尔蒙去活化。先前研究指出，若减少年老者大脑中生长激素抑制素(somatostatin)的产生，则会造成Neprilysin的活性被抑制，进而促成未经处理的Αβ的积累。Neprilysin在大脑中的表现量并不高，但其相关于突触可塑性及记忆等功能，因此对大脑的生理功能与作用物质有一定的影响。阿兹海默治疗药物目前的阿兹海默氏症的治疗，针对病因、认知功能或情绪症状的控制有不同的药物治疗，然皆仅能暂时改善阿兹海默氏症的病状，但该些药物无法有效治愈阿兹海默症。详述如下：病因性治疗目的在于防止或减少神经纤维纠结及类淀粉蛋白质的形成，但目前仍无有效控制药物或方法。认知功能药物是抗乙酰胆碱水解酵素，针对中重度的患者，目前卫生署许可的药物有爱忆欣(aricept)，忆思能(exelon)、利忆灵(reminyl)、忆必佳(ebixa)。由于大多数的失智症患者在病程中会伴随行为或情绪等症况，例如失眠、易怒、幻觉、妄想等，因此有行为及情绪症状的治疗，该等治疗药物是安眠药、抗郁剂、情绪安定剂及抗精神药物、抗癫痫药物等。但其效益并不高，且有增加死亡率的风险，因此并不建议施用。猴头菇根据《中国药用真菌》的记载：猴头菇味甘、性平、能利五脏、助消化、滋补、对消化不良、神经衰退与十二指肠溃疡及胃溃疡有良好的功效。由此可知在古代医学上已知猴头菇具有治疗疾病的效果，为药膳两用菌。猴头菇学名Hericiumerinaceus，其分类于真菌界(Fungi)、真菌门(Eumycota)、担子菌亚门(Basidiomycotina)、担子菌纲(Basidiomycetes)、非褶菌目(Aphyllophorales)、齿菌科(Hydnaceae)、猴头菌亚科(Hericioideae)中的猴头菌属(Hericium)。猴头菇在外型上，其子实体外形由长条粗糙的突起组成，而成软圆形状，新鲜时成白色，干燥过后则变为黄褐色。猴头菇子实体或菌丝体中抽出物中含有醣类(Wangetal.,2001；Yangetal.,2003)、猴头素(Erinacines)(Saitoetal.,1998；Kenmokuetal.,2002；Kenmokuetal.,2004；Watanabeetal.,2007；WatanabeandNakada,2008；Leeetal.,2014；Lietal.,2014)、双亚麻油酸磷酯乙烯胺(dilinoleoyl-phosphatidylethanolamine，DLPE)(Nagaietal.,2006)、胺基酸、蛋白质及微量元素(Jiaetal.,2004)。在过去文献记载中，不乏是猴头菇多醣体具有免疫调解、降血脂、降血糖或是抑制胃部发炎及胃癌的产生的效果。猴头菇是药膳两用菌。研究证实猴头菇多醣(hericiumerinaceuspolysaccharide)具有抑制肿瘤细胞生长，以RAW264.7巨噬细胞为免疫调解探讨，发现猴头菇水萃取物10g/ml可诱导NO(nitricoxide)、IL1(interleukin-1)表现，且证实是透过增加NF-Kb(nuclearfactorkB)结合活性，以达到免疫调解作用(Son,C.G.,etal.Int.Immunol.,1363-13692006)，且猴头菇水萃取物浓度为10及100g/ml，亦可增进脾脏细胞的活性，诱导INF-γ(interferon-gamma)、IL-12(interleukin-12)的表现，进而活化自然杀手细胞(Yim,M.Hetal.,ActaPharmacol901-9072007)。猴头菇含多胜肽类、酚类及其衍生物，除了可增加体内免疫功能，提高淋巴细胞活性，可诱导细胞因子及产生抗体。临床试验中，给予猴头菇药片于慢性胃炎，消化性溃疡病人每天三次，一次3片持续60天，慢性胃炎病人痊愈率为88.89％，消化性溃疡病人痊愈率为84.62％，总疗效可达87.5％。(潘超雄等人海南医学院学报第27卷，第六期，260-2612004)。目前未有文献指出猴头菇多醣或其二级代谢物可以治疗阿兹海默症的相关机制探讨。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种猴头菇活性物质的制备方法，其可用于制成治疗失智症的活性物质。为达到前述目的，本专利技术提供的猴头菇活性物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗失智症的猴头菇菌丝体活性物质的制备方法，包含下列步骤：(a)取猴头菇菌丝体接种于平板上，于温度15‑32℃下培养8‑16天；(b)将步骤(a)培养的猴头菇菌丝体接种于烧瓶培养基，并于温度20‑30℃及pH值4.5‑6.5下，培养3‑5天；(c)将步骤(b)培养的猴头菇菌丝体接种于发酵槽培养基，并于温度24‑32℃及pH值4.5‑5.5下，培养8‑16天，取得猴头菇菌丝体发酵液；(d)将步骤(c)所述的猴头菇菌丝体发酵液进行干燥，获得猴头菇菌丝体粉末。

【技术特征摘要】
2015.12.14 TW 1041418971.一种治疗失智症的猴头菇菌丝体活性物质的制备方法，包含下列步骤：(a)取猴头菇菌丝体接种于平板上，于温度15-32℃下培养8-16天；(b)将步骤(a)培养的猴头菇菌丝体接种于烧瓶培养基，并于温度20-30℃及pH值4.5-6.5下，培养3-5天；(c)将步骤(b)培养的猴头菇菌丝体接种于发酵槽培养基，并于温度24-32℃及pH值4.5-5.5下，培养8-16天，取得猴头菇菌丝体发酵液；(d)将步骤(c)所述的猴头菇菌丝体发酵液进行干燥，获得猴头菇菌丝体粉末。2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(b)的培养为震荡培养，其震荡速率为100-250rpm。3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(c)中发酵槽的槽压为0.8-1.2kg/cm2，搅拌速率为10-150rpm，且以通气速率为0.5-1vvm通入气体至发酵槽。4.如权利要求3所述的制备方法，其中，所述气体为空气、氧气、二氧化碳、氮气或其组合。5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(b)与步骤(c)中使用相同的培养基。6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述培养基包含综合性碳氮源、动植物来源蛋白或其水解物、无机盐类、醣类、酵母、麦芽抽出物、消泡剂或其组合。7.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述综合性碳氮源为谷类或豆类；所述无机盐类为硫酸盐类或磷酸盐类。8.如权利要求1所述的制备方法，其中，将步骤(d)的所述猴头菇菌丝体粉末进一步利用醇类溶剂萃取，获得猴头菇菌丝体醇萃物。9.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂为30-100v/v％的乙醇或30-100v/v％的甲醇。10.如权利要求8所述的制备方法，其中，将所述猴头菇菌丝体醇萃物进一步利用水及乙酸乙酯萃取，再以管柱色层分析，获得猴...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧永基，陈劲初，李丽雅，陈婉屏，
申请(专利权)人：葡萄王生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71