壳聚糖衍生物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种新颖的通式（Ｉ）的壳聚糖衍生物，其中Ｒ表示ＣＨ＃－［３］（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－，０≤ｎ≤５的烷基或ＣＨ＃－［３］（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ－１］ＣＨＯＨ－，１≤ｎ≤５的羟烷基。还涉及该化合物的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种壳聚糖衍生物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。
技术介绍
干眼病是由泪液低分泌或其他原因引起泪膜异常而发生眼上皮干变的一组疾病的总称。该病症基本是因泪液分泌低下，或泪液分泌异常而导致眼表上皮干变疾病，确切病因及发病机制至今不明，可能与内分泌、红细胞和淋巴细胞免疫功能异常有关。SS是导致干眼的一种特殊的主要疾病，主要与泪腺病变有关。此外，眼干燥症与维生素A缺乏同义，是粘液缺乏的所致的典型干眼。随着我国国民平均寿命延长，高龄人群比例势必上升，而客观上泪液分泌随年龄老化而大幅度下降。通常50至60岁泪液分泌量约为20岁的1/2；70岁以后为1/3；80岁以后为1/5。如合并其它眼科疾病，泪液分泌量影响更大。此外，在其它年龄组随着人类生存的环境改变，以及电脑进入各个领域，干眼病发病率也必将大幅度提高。专家预测，随着电脑、电视的普及，在未来5年中，干眼症患者的人数会以每年10％的比率上升，而且发病率还在急剧上升。干眼病的治疗方法，目前尚无特殊疗法，主要是使用人工泪液减轻症状。国外对人工泪液的研究从70年代开始，至今已有多种人工泪液应用于临床，并取得了一定的疗效，但国内至今尚无国家批准的人工泪液生产。国内外研究研制的人工泪液品种不一，其作用机制均是在补充水份，湿润眼表面同时，恢复膜上皮细胞的紧密联结，以防止水和各种离子渗透，促进角膜上皮屏障的重建。国外人工泪液的发展经历了五个阶段最早是作用短暂的生理盐水等；然后是甲基纤维素及纤维素醚类等，但其眼表湿润时间仍较短，容易引起视力模糊；再是聚乙烯醇；接着是含对眼表具有吸附特性的聚合物人工泪液，如TearsNatural(泪然)，以及SR-AT(slow release artificial tear，缓释人工泪)；现在的人工泪液大多用聚丙烯酸(polyacrylic acid，有效性和耐受性皆好于PVA)等加入特定的缓冲液配制成人工泪液，意图使人工泪液由单纯湿润眼表转向同时促进眼表干变康复。目前已研制并投放市场的产品主要有1.聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)人工泪液，治疗6周后，患者角膜上皮通透性可降低63％。2.泪然(tears natural)滴眼液，由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g·l-1或g/1右旋醣酐，根据所含防腐剂成分不同，分为泪然I、II，对角膜上皮恢复有良好的作用，尤其泪液II可使角膜上皮基本恢复正常。3.透明质酸(Hyaluronic Acid)人工泪液，日本参王制药株式会社(SantenPharmaceutical Co.Ltd)，使用两周后角膜上皮通透性明显降低，但继续用药后通透性不再降低。4.透明质酸钠(sodium hyaluronate，SH，又名healon，海伦)，有关该药的研究最多，其对于眼病的疗效已得到初步证实。SH局用治疗干眼症，能增进角膜表面水液存留，提高角膜湿润性。5.维生素A人工泪液和瑞士诺华眼科产的优乐沛人工泪液，用于一般人工泪液无效患者，使角膜的角质化细胞数减少，杯状细胞增多，但中断使用后可能引发角膜溃疡和角膜杯状细胞的分化异常和减少。6.卡波姗凝胶(Carbomer gel)，由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，以水溶性凝胶延长水份粘滞时间及促进角膜上皮愈合。用药42天后症状显著改善。7.聚乙烯醇(PVA)人工泪液，即利奎芬，由美国眼力健(Allergan)公司开发生产，该产品可显著改善、缓和患者症状，并不伴有粘眼和视力模糊等不良。8.壳聚糖(Chitosan)人工泪液，壳聚糖是从海洋生物中提取的自然界中唯一天然碱性多糖，它具有良好的生物相容性，无刺激，并有止血、消炎、杀菌作用。9.中药人工泪液，成分主要有枸杞、菊花、黄连、玄参、麦冬、梨汁等。人工泪液应具有与人体泪液相一致的pH值范围、渗透压和粘度，由于滴眼液在使用过程中易受细菌的污染，还应加入防腐剂。根据目前的人工泪液的研制状况，现尚无天然泪液作用完全相同的产品。目前人工泪液普遍采用磷酸缓冲液，与正常的泪膜电解质成分有一定差异，这会影响角膜上皮细胞的通透性。其次，人工泪液中一般都含有防腐剂，防腐剂通过破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带，使角膜通透性增加，它还可能与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加。此外，人工泪液的稳定性及角膜驻留时间等都有待提高。因此，解决以上问题已成为开发新一代人工泪液的关键所在。当前人工泪液治疗干眼病在临床与研究方面都取得了一定的成绩，大多是前瞻性研究，仍在进行之中。理想的人工泪液其构成与功能必与人体泪液相似，有良好的组织相容性，低表面张力，接近正常的泪膜电解质成分以及长时间的角膜驻留时间，除保湿性与无眼损害性外，应满足患者眼表感觉舒适的要求。更重要的是人工泪液不仅有眼球的保湿性，而且要促使患者角膜上皮缺损愈合和变性失活细胞的恢复，目前需要解决的四个问题是(1)防腐剂防腐剂对眼有损害作用，研制新一代无毒、不损伤眼睛的防腐剂已成了人工泪液研制的重要课题。此外，研制不含防腐剂的人工泪液则是人工泪液研究的更为理想方向。(2)电解质应以天然泪液电解质组成来指导人工泪液的研究。采用碳酸盐缓冲液的人工泪液，已显示了独特的优越性。(3)人工泪液的保湿、消炎、修复功能的综合体现，天然泪液有生理功能，因此，人工泪液应有相应的多方面的功能。(4)高分子物质的稳定性鉴于人工泪液保湿性的需要，人工泪液中高分子物质含量较多，高分子物质除有良好的组织相容性以外，其水溶液必须有相当的稳定性，才能保证天然泪液的疗效。总之，最大限度地降低各种附加成分对角膜上皮细胞的损伤作用，从成分和性状等方面使人工泪液接近天然泪液，是人工泪液今后发展的方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的具有药用价值的壳聚糖衍生物。本专利技术的目的还在于提供一种将壳聚糖改性而成的R为CH3-的烷基的本专利技术化合物的方法。本专利技术的目的还在于提供一种用于治疗干眼症的药物组合物。本专利技术的目的还在于提供一种上述化合物在制备治疗干眼病的药物中的用途。本专利技术的化合物由下述通式(I)表示 其中R表示CH3(CH2)n-，0≤n≤5的烷基或CH3(CH2)n-1CHOH-，1≤n≤5的羟烷基。其中R为CH3CHOH-的羟烷基为优选之一。其中R为CH3-的烷基为优选之一。其中R为CH3CHOH-的羟烷基的化合物的制备方法包括以下步骤a.粘均分子量为50000-400000的壳聚糖；b.去离子水浸泡；c.加乳酸，控制反应温度在20℃；d.反应物过模拟移动床分子筛，再经过纳滤浓缩；e.得到的浓缩液经过真空冷冻干燥得到最终产品。用于治疗干眼症的药物组合物，其中含有治疗有效量的本专利技术化合物和药学上可接受的载体。本专利技术化合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。从海洋生物蟹虾壳中提取的自然界中唯一天然碱性多糖—壳聚糖与不同的酸在一定条件下进行反应，提纯得到高纯度壳聚糖盐类，其多项理化性能都较壳聚糖有很大的改变，从中筛选出的壳聚糖乳酸盐，因其具有良好的生物相容性、安全性、水溶性，是制备人工泪液的优良原料。由此制备的人工泪液不用传统的防腐剂，具有良好的化学性质稳定性，合适的粘度和渗透压，并采用碳酸盐缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ表示ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，０≤ｎ≤５的烷基或ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ－１］ＣＨＯＨ－，１≤ｎ≤５的羟烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴绵斌，马越峰，陈春，
申请(专利权)人：浙江可立思安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]