环糊精接枝的生物相容两亲聚合物及其制备方法和应用技术

公开一种两亲生物相容环糊精接枝的聚合物，含有疏水改性的环糊精部分、线型连接体和生物相容亲水聚合物链，其中所述环糊精部分借助所述连接体接枝到所述生物相容亲水聚合物主链上。本发明专利技术环糊精－接枝的聚合物可用作生物活性剂的载体。公开此种环糊精－接枝的生物相容聚合物的制备和使用方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及新型的聚合物生物活性剂载体。更具体地说，本专利技术涉及用作生物活性剂载体的环糊精接枝的生物相容聚合物及其制备方法。许多具有各种不同治疗用功效的生物学活性分子如抗病毒剂、抗癌剂、肽/蛋白和DNA，通过重组DNA和其他技术的进步已作为商品供应了。然而，总是需要某种药物和活性剂用的理想载体来提高其溶解性、释放和疗效。环糊精(CD)是环状寡糖，通常由6～8个葡糖单元组成，此种单元具有截锥形状，包括由仲羟基基团(2-OH和3-OH)构成的宽开放边和伯羟基基团(6-OH)构成的较窄边。环糊精提供一种独特的微观-多相环境，因为分子的外面是亲水的，而空洞则由于具有较高电子密度而表现为疏水。环糊精的包合性，即，客体分子与环糊精分子之间复合物的形成曾被广泛研究。在固态或溶液中形成的复合物由客体分子和将客体分子保持在其空洞中的宿主环糊精组成，并靠范德华力，和在较小程度上，靠偶极-偶极相互作用维持稳定。在水溶液中的包合复合物被认为依靠疏水相互作用而进一步稳定化，即，依靠溶剂水将适当尺寸和形状的疏水溶质推入到基本疏水的空洞中以便使溶剂达到其“最可能结构”和使整个体系达到最低能量的倾向。天然环糊精(α-，β-和γ-CD)作为药物载体的实际应用受到其在水中溶解度低的限制。安全是环糊精作为药物载体的另一个主要担忧，因为环糊精具有毒性。对母体环糊精进行改性以改善安全性，同时维持其与各种被作用物形成包合复合物的能力一直是许多研究小组的目标。有些小组还集中在改善药品与环糊精之间的相互作用，而其他小组则试图制备可以在化学上更精确规定的材料。两种最有希望的适合非经肠给药的环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精(HPβCD或HPCD)和磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD或SBE-CD)。HPβCD通常在对动物或人类非经肠给药时据发现是安全的。。在高剂量动物研究(100～400mg/kg)中曾发现微小、可逆、组织学上的改变，而暗示发生了红血细胞受损的较为显著的血液学改变是在这些高剂量研究中被观察到的。在人体研究中，未观察到不利的影响。SBEβCD，据发现，当对老鼠非经肠给药时也是安全的。然而，像大多数改性环糊精一样，药品与HPβCD之间的结合常数通常小于其与母体或未改性环糊精的常数。由于宿主分子的空间位阻的缘故，羟丙基取代度越高，样品结合能力越差。也曾制备过环糊精的疏水改性物，旨在改善某些CD-可包合样品的制剂。据发现，通常在β-环糊精(DM-βCD或DMCD)的2-和6-位羟基基团的部分甲基化，由于疏水相互作用的增加而导致较强的药品结合能力。虽然甲基化环糊精高度可溶于水，但它们也具有较大毒性。DMβCD的毒性可通过以乙酰基团对游离3-羟基基团实施改性而大大降低。这表明，具有优异生物相容性和包合能力的水溶性环糊精衍生物可以制备出来，只要小心选择取代基团。控制取代度对平衡水溶性和复合能力也具有重要作用。当取代基团比甲基基团更偏于疏水，例如，乙基基团、乙酰基团等时，整个环糊精衍生物就将变得实际上不溶于水。这些化合物已证明具有作为水溶性药物的持续释放(缓释)载体的潜在用途。在烷基化环糊精当中，七(2，6-二-O-乙基)-β-环糊精和七(2，3，6-三-O-乙基)-β-环糊精是首批与水溶性地尔硫卓、硝酸异山梨酯和肽裂榄素乙酸酯配合使用的缓释载体。另一方面，过酰基化具有中等烷基链长(C4～C5)的环糊精由于其多官能和生物适应性因而是特别有用的新疏水载体。它们具有适合各种不同给药途径的宽泛适用性例如，七(2，3，6-三-O-丁酰)-β-环糊精(C4)的生物粘附性可用于口服或经粘膜制剂，而七(2，3，6-三-O-戊酰)-β-环糊精(C5)的成膜性质则对于经皮制剂很有用。在口服用途中，吗多明，一种水溶性和短半衰期药物，其释放因使用全酰基化-β-环糊精，而随着其溶解度的降低明显变缓，特别是当使用碳链比丁基化衍生物长的那些时。当给小猎犬口服该复合物时，七(2，3，6-三-O-丁酰)-β-环糊精压低了吗多明的峰值血浆浓度值，并在长时间内维持足够的药物水平，而使用其他比七(2，3，6-三-O-丁酰)-β-环糊精链更短或更长的衍生物则证明缓释效果不足。这表明，七(2，3，6-三-O-丁酰)-β-环糊精可能是口服水溶性药物，特别是在胃肠道中代谢的药物用的有用载体。七(2，3，6-三-O-丁酰)-β-环糊精表现出的优异和持续的效果可能是疏水性提高和粘膜粘附性二者共同作用的结果。由于其疏水性，七(2，3，6-三-O-丁酰)-β-环糊精以及其他疏水环糊精衍生物只能以固体或油状制剂形式使用。另一方面，像天然β-环糊精一样，其以浓度依赖方式造成组织刺激和溶血作用的膜毒性则是阻碍其在制药中应用的另一个限制。例如，DM-β-CD诱导人体红细胞50％溶血的浓度低于所谓“生物适应性”CD衍生物如2-羟丙基-β-CD、β-CD的磺基丁基醚和麦芽糖基-β-CD的对应浓度。环糊精的溶血活性与膜组分被萃取，主要是通过与胆固醇的包合作用相联系。但是，这一缺点可以通过烷基化CD的进一步结构改性加以克服，例如，七(2，6-二-O-甲基-3-O-乙酰)-β-CD(DMA-β-CD)，据发现，溶血作用弱得多，同时却维持着与MD-β-CD相近的包合能力。鉴于在口服后，环糊精被胃肠道吸收得很差，故环糊精的口服给药极少会引起因环糊精本身被系统吸收导致的安全隐患。但是，环糊精可通过增加对某些营养素和胆汁酸的胃肠道消除而引起二次系统效应。此种效应在δ-环糊精辅助胆汁酸的粪便消除中表现得最明显。然而，此种消除作用的加强，只有在非常高的环糊精口服剂量(最高达饮食的20％)时才会观察到。加强胆汁酸消除的二次效应提高血清胆固醇向胆汁酸的转化率，其后果是血浆胆固醇水平的降低。多年来制备了各种各样的环糊精，以改善母体环糊精的生理化学性质和包合能力，并且某些含环糊精药物产品已获得批准。由于要改变所承载的药物的溶解性能需要大量环糊精，故环糊精的毒性必须非常低才能安全地递送需要剂量的药物。因此，减少总剂量或者降低环糊精的内在毒性可拓宽环糊精的药物应用范围。综上所述，可以看出，提供一种改进的含环糊精生物活性剂载体及其使用方法将是在技术上的一大进步。专利技术概述本专利技术提供一类新的含聚合物的两亲环糊精，其中多个疏水环糊精或衍生环糊精部分通过适当可生物降解的或不可生物降解的连接体而连接或接枝到一种生物相容亲水聚合物主链上。任选地，一种或多种导向部分(TM)或其混合物也可以共价键连接到聚合物主链上。本专利技术CD-接枝聚合物可以通过适当连接体将2～30个CD或其衍生物偶联到亲水聚合物，如聚乙二醇(PEG)或聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(HPMA)上而合成。要求的话，如上所述，一种或多种导向部分(TM)可任选地以共价键连接到该聚合物主链上。采用导向部分的目的是瞄准特定细胞来递送药物。该合成的载体，即，疏水CD-接枝的亲水聚合物，能改善药物/载体复合物的溶解性和降低其细胞毒性。附图简述附图说明图1是一幅曲线图，显示紫杉醇/CD复合物在50％血清中或10xPBS稀释液中的稳定性。图2表示PEG-SS-AcCD的合成的反应路线。图3表示PEG-SS-DECD的合成的反应路线。图4表示PEG-GFLG-DECD的合成的反应路线。图5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式１的环糊精接枝生物相容聚合物：＊＊＊其中Ｐ是一种生物相容亲水聚合物主链，分子量介于２，０００～１，０００，０００道尔顿；Ｒ’是氢或导向部分；Ｘ是连接体，具有通式：－Ｑ－Ｚ－Ｑ’－其中Ｑ以共价键键合 在亲水聚合物链上，或者直接地或者借助烷基侧基或其他官能团，且Ｑ’以共价键键合在环糊精的２、３或６位上从而分别置换ＯＲ↓［１］、ＯＲ↓［２］或ＯＲ↓［３］基团；Ｑ和Ｑ’独立地选自ＮＲ↓［４］、Ｓ、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨ和ＣＯＯ；Ｚ是选自亚烷基二硫醚［－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｓ－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－］、亚烷基［－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］］－］、氧化烯（－［（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］Ｏ］↓［ｂ］（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－）或短链肽当中的一种，其中ａ是１～１０的整数，ｂ是１～２０的整数；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自Ｈ、烷基（Ｃ↓［ｎ’］Ｈ↓［２ｎ’＋１］）、链烯基（Ｃ↓［ｎ’＋１］Ｈ↓［２（ｎ’＋１）－１］）或酰基（Ｃ↓［ｎ’］Ｈ↓［２ｎ’＋１］ＣＯ），其中ｎ’是１～１６的整数；ｑ是５、６或７的整数；ｗ是使每个聚合物主链含有１．５～３０个环糊精部分／２０ＫＤ聚合物主链的整数。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L王，DE鲁夫纳，
申请(专利权)人：真塔萨卢斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]