透明质酸衍生物及含有其的药剂制造技术

通过具有在生物体内可以分解的部位的间隔物，抗炎症化合物用共价键结合在透明质酸上的透明质酸衍生物及其制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种通过在生物体内可以分解的间隔物导入了非甾类抗炎症化合物及改善病情抗风湿化合物的透明质酸衍生物及其制造方法。
技术介绍
作为变形性膝关节症(OA)及风湿性膝关节炎(RA)等关节炎的治疗剂，使用透明质酸钠溶液。透明质酸钠溶液，通常作为注射剂被使用，对作为患部的膝、肩等的关节直接给药，为了改善由关节炎引起的机能障碍及抑制疼痛而被频繁使用着。作为由这样的关节炎引起的疼痛的抑制、缓和剂，也正在使用非甾类的抗炎症剂(也叫作NSAIDs或NSAID)及矫正关节风湿病等病态的改善病情抗风湿化合物(下面，也叫作DMARD)。一般来讲，这些NSAIDs，经口给药的情况多，且并用上述透明质酸钠溶液注射剂的注入给药和NSAIDs的经口给药并用的情况也多。在由经口给药使用这些NSAIDs的过程中，存在这样的问题NSAIDs被吸收，在血液中循环，到达患部以前其几乎完全消失。因此，要使血中维持有效的量，NSAIDs到达患部，必须服用大量的NSAIDs。这种大量的NSAIDs经口服用，有称为消化器官障碍这样的很大的副作用，正在成为问题。另外，作为DMARD，可以列举与被认为是炎症原因的免疫异常等的控制有关的免疫疗法药(免疫调整剂或免疫抑制剂)。另一方面，已知透明质酸是由以N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡糖醛酸的二糖单元为基本骨架的重复结构构成的多糖，因为在各个二糖单元中含有羧基及多个羟基，亲水性极高。作为透明质酸亲水性即与水分子的水和性高的一例，透明质酸可以保持自身体重的约1000倍的水。但是以往，已知在这样具有高的亲水性的透明质酸中导入NSAIDs这样的疏水性高的药剂时，由于透明质酸分子自身的疏水性增大，故在水中形成半不溶的胶状或不溶物的形态，作为注射剂的使用是困难或不可能的。而且，以长期缓释为目的，随着药剂的导入率的增加，不溶化程度也增大，形成不适合作为注射剂的形态。不限于NSAIDs，作为将药剂导入透明质酸中的实例，报道了(专利文献1)不通过间隔物或通过间隔物使作为关节炎治疗药的基质蛋白酶抑制剂(MMP抑制剂)和透明质酸结合成的结合体。但是在该报道中，作为MMP抑制剂和透明质酸的适当结合方式，列举了更强的共价键，暗示以在给药部位中结合体不解离、分解为MMP抑制剂和透明质酸为前提，可以期待MMP抑制剂的作用和透明质酸的效果的协同药效。另外，作为与透明质酸的结合部位，列举了羧基，但是该羧基上药剂的导入率非常低，另外，没有进行作为注射剂适当的形态(溶液)的处理。此外，也有将透明质酸用不溶性碳化二亚胺活化，使其与亲核药剂反应的报道(专利文献2)，但这些药剂不是NSAIDs，最终剂形是不溶性薄膜。另外，也有使用二低级烷基硫膦基卤化物(Rpt-X)作为缩合剂，在透明质酸中导入各种药剂的实例(专利文献3)，但未提及与配制的衍生物有关的剂形，在其配制中可以作为溶液使用的这样的处理也未被加入工序中。专利文献1WO99/59603专利文献2特表平3-502704专利文献3特开平9-188705
技术实现思路
通过在患部直接注入NSAIDs，避免通过NSAIDs的经口给药引起的消化器官障碍的问题的方法尽管理论上也可以考虑，但例如在膝关节腔内直接注入NSAIDs时，由于吸收快，故NSAIDs效果持续时间短，这样的方法一直没被采用。另外，由于NSAIDs自身以疼痛的缓和、抑制为目的，故这种方法不能作为关节症的根本治疗。因此，本专利技术的目的在于，提供一种药剂，通过制成在作为关节症治疗剂的透明质酸钠上化学导入了NSAIDs或DMARD而得到的新衍生物，并将其注入到患部，可以大大有助于关节症伴随疼痛的缓和、抑制及关节症的根本治疗；以及提供一种通过控制NSAIDs或DMARD的释放而具有持续效果的药剂。本专利技术者考虑上述目的，为了开发可以作为能注入到关节炎患者的患部的注射剂使用，而且不仅对关节炎的根本治疗，而且对疼痛、炎症的缓和、抑制也都具有高的效果的NSAIDs导入的透明质酸衍生物及DMARD导入的透明质酸衍生物，进行了专心研究。结果发现，通过具有在生物体内可以分解的部位的间隔物在透明质酸中导入了NSAIDs或DMARD的衍生物适于上述目的；而且优选在制造过程中，通过给予碱处理，使溶解性提高，可以得到作为注入剂(注射剂)可以注入的溶液可以利用的可溶性NSAIDs导入的透明质酸衍生物及可溶性DMARD导入的透明质酸衍生物，完成了本专利技术。即本专利技术如下所述。1.一种透明质酸衍生物，其中，通过具有在生物体内可以分解的部位的间隔物，抗炎症化合物利用共价键结合在透明质酸上。2.如上述1所述的透明质酸衍生物，其中，抗炎症化合物选自非甾类抗炎症化合物及改善病情抗风湿化合物。3.如上述1或2所述的透明质酸衍生物，其中，抗炎症化合物具有羧基。4.如上述3所述的衍生物，其中，抗炎症化合物是选自由水杨酸、阿司匹林、甲芬那酸、托芬那酸、氟灭酸、双氯芬酸、舒林酸、联苯丁酮酸、吲哚美辛、阿西美辛、氨芬酸、依托度酸、联苯乙酸、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、噻洛芬酸、奥沙普嗪、洛索洛芬、阿明洛芬、扎托洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、美洛昔康、噻拉米特、托美汀、二氟尼柳、醋氨酚、氟喹氨苯酯、替诺立定和阿克他利组成的组中的化合物的残基。5.如上述1～4中任一项所述的透明质酸衍生物，其中，间隔物是分别至少具有1个以上的与透明质酸键合的官能团及与抗炎症化合物键合的官能团的化合物。6.如上述1～5中任一项所述的透明质酸衍生物，其中，间隔物选自碳数2～18的二氨基烷烃、可以具有取代基的碳数2～12的氨基烷基醇及氨基酸。7.如上述1～6中任一项所述的透明质酸衍生物，其中，透明质酸的重均分子量为500,000～3,000,000。8.如上述1～7中任一项所述的透明质酸衍生物，其中，每个透明质酸的重复2糖单元导入了5～50摩尔％的抗炎症化合物。9.一种透明质酸衍生物，通过非甾类抗炎症化合物用共价键结合在透明质酸上而得到，其中，导入了该抗炎症化合物的透明质酸组成二糖单元每个的部分结构，用下述式(1)表示Y-CO-NH-R1-(O-R2)n(1)Y-CO-表示透明质酸的组成二糖单元1残基，R2表示用Z-CO-表示的非甾类抗炎症化合物残基或氢原子(其中，不包括全部为氢原子的情况)、-HN-R1-(O-)n表示用含有n个羟基的H2N-R1-(OH)n表示的间隔物化合物的间隔物残基，R1表示可以具有取代基的碳数2～12的直链或具有分支的烃基，-CO-NH-表示作为透明质酸的组成糖的葡糖醛酸的羧基和间隔物化合物具有的氨基的酰胺键，-O-CO-表示间隔物化合物具有的羟基和非甾类抗炎症化合物残基具有的羧基的酯键；n表示1～3的整数；另外，该透明质酸衍生物中的非甾类抗炎症化合物的导入率为每个透明质酸的重复二糖单元5～50摩尔％，构成透明质酸衍生物的透明质酸残基中的羰基，根据非类固醇抗炎症化合物残基的导入率，作为参与与该间隔物结合的抗炎症化合物残基的键合的酰胺键或者作为不参与与该间隔物结合的抗炎症化合物残基的键合的游离的羧基存在。10.如上述9所述的透明质酸衍生物，其中，非甾类抗炎症化合物是用下述式(2)表示的化合物。 R3表示选自低级烷基及低级烷氧基的取代基或氢原子；R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透明质酸衍生物，其中，通过具有在生物体内可以分解的部位的间隔物，抗炎症化合物利用共价键结合在透明质酸上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫本建司，安田洋祐，吉冈敬二，
申请(专利权)人：生化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]