氮杂环六肽类的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种制备如式Ⅰ所示氮杂环六肽类的新方法，其中，式Ⅰ的所有变量在文中都有确切定义。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及制备某些氮杂环六肽类的改进方法，该类化合物曾在1995年1月3日公布在美国5,378,804号专利文献中。最初公布合成这些化合物的方法需要5个步骤，此方法立体选择性不很强或者产率不很高。已知还原伯酰胺的方法如加氢、金属氢化物和电化学还原方法，需要在与其它酰胺和pneumocandin类的其它基团不相容的加压条件下进行。这些还原对于不同取代类型的酰胺缺乏化学选择性。待批美国专利申请08/386,618公开了一种包括3个步骤的方法，然而此方法最大化学产率约23-25％。本专利技术所述的合成该类化合物类似物的新方法产率高并且简单易行。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种制备如式Ⅰ所示氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸加成盐的方法 其中R1是 CH2CH2NH2或CH2CONH2；RⅠ是 C9-C21烷基C9-C21烯基，C1-C10烷氧基苯基C1-C10烷氧基萘基C1-C10烷氧基三联苯基RⅡ是氢，C1-C4烷基C3-C4烯基(CH2)2-4OH，或(CH2)2-4NRⅣRⅤ；RⅢ是H,C1-C4烷基，C3-C4烯基，(CH2)2-4OH,(CH2)2-4NRⅣRⅤ，或RⅡ和RⅢ合在一起为(CH2)4,(CH2)5,(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2RⅣ是氢或C1-C4烷基；RⅤ是氢或C1-C4烷基；Q是 N或O；根据本专利技术所述方法制备得到的化合物显示有治疗真菌感染的作用，尤其可治疗因念珠菌属、曲霉属菌、组织胞浆菌属、球孢子菌属和芽生菌属真菌引起的感染。这些化合物同时还可用于预防和治疗卡氏肺囊虫引起的感染，而卡氏肺囊虫经常被发现存在于免疫受到损害的患者如AIDS患者中。在本专利技术所述的方法中，还公开一些新的有用的中间产品。专利技术详述本专利技术涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法，该方法立体选择性强、产率高。在整个说明书和权利要求书中，一给定的化学式和名称应该包括所有的旋光异构体和立体异构体，还包括含有这些异构体和混合物的外消旋混合物。其中烷基是指直链烃、支链烃或环烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、环戊基、环己基、环己基甲基等。其中环烷基是指一种含有3至15个碳原子且碳原子之间没有交替或共振双键的烷基。其中的烯基所指的基团例如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯(buten)-4-基、2丁烯-4-基、1-戊烯-5-基等。其中烷氧基是指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、庚氧基、十二烷氧基等。一般来说，本专利技术得到的化合物是立体异构体形式的混合物，往往以其中的一种异构体形式为主。本领域技术人员通过一般技术可调整条件从而使得到的产物以所需要的异构体为主。当“鸟-C-5”位置的基团在该位置所在平面的下方时，化合物的这种形式是优选立体异构体形式，在此称作“正”形式；当“鸟C-5”位置的基团在该位置所在平面的上方时，化合物的这种形式在此称作“表”形式。其中，“鸟-C-5”位置定义为4-羟基鸟氨酸的C-5位置。本专利技术所述的化合物可以用药学可接受的盐的形式给药。其中，药学可接受的盐的意思包括所有可接受的盐。酸盐的实例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等，为了改变溶解性或水解性，可用这些盐作剂量形式，或用这些盐作持续释药或前药制剂。根据本专利技术所述化合物的特殊的官能度，这些化合物的药学可接受的盐包括由阳离子组成和由碱组成的盐，其中阳离子例如钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐，其中的碱例如氨、1,2-乙二胺、N-甲基谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N′-二苄基-1,2-乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲基铵。这些盐可通过标准方法制备，如通过游离酸与合适的有机或无机碱反应，或者通过游离碱与合适的有机或无机酸反应。当化合物含有羧基(-COOH)或醇基时，还可应用药学可接受的酯，例如甲酯、乙酯、丁酯、乙酸酯、马来酸酯、新戊酰氧甲基酯等，还有那些在现有技术中为改变溶解性和水解性而用作持续释药或前药制剂的酯。在优选实施方案中，本专利技术所述方法包括以下步骤如下式所示的化合物Ⅱ 与苯硼酸反应生成如下式所示的化合物Ⅲ 化合物Ⅲ再还原成胺之后再水解得到如下式所示的化合物Ⅳ 化合物Ⅳ通过如下式所示的化合物Ⅴ 当其中的苯硫基被取代后，立体选择性地转变成化合物Ⅰ。在可选择的实施方案中，制备方法包括以下步骤如下式所示的化合物Ⅱ 与苯硫酚反应生成如下式所示的化合物Ⅵ 化合物Ⅵ再和苯硼酸反应生成如下式所示的化合物Ⅲa 化合物Ⅲa还原成胺之后还原得到如下式所示的化合物Ⅴ 化合物Ⅴ的苯硫基被取代后立体选择性地得到化合物Ⅰ。RⅠ为二甲基三癸基时的化合物Ⅱ已在美国5,202,309号专利中公开并要求权利保护，该专利在此作为参考文献。化合物Ⅱ还可通过美国5,021,341号专利描述的方法制备，即在富含甘露糖醇并以之作为主要碳源的的营养基中，培养Zalerionarborcola ATCC20868可产生式化合物Ⅱ，在此，该专利也作为参考文献。通过本专利技术所述方法得到的优选化合物Ⅰa如下式所示 通过本专利技术方法得到的另一个化合物Ⅰb如下式所示 为了更清楚地表明本专利技术所述的方法，可用下列含有优选反应物的步骤显示，下列反应方案中的RⅠ为二甲基三癸基。反应方案Ⅰ方案Ⅰ如上所示，步骤1包括双苯硼酸化合物(化合物Ⅲ)的形成无水THF存在下，式Ⅱ化合物与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应。其中，酸的用量为1-10摩尔当量，优选1-3摩尔当量。步骤2包括用硼烷络合物或金属硼化物将化合物Ⅲ还原生成式(Ⅳ)胺的反应，其中，硼烷络合物如硼烷与四氢呋喃(THF)、二甲硫、二苯硫、二苄基硫或1,4-氧硫环己烷的络合物，或者BH2Cl与二甲硫的络合物；金属硼化物如在THF或其它合适溶剂中的ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4。还原反应也可在氨、二甲胺、吡啶或哌嗪存在下用硼烷络合物进行。可优先选择用硼烷与四氢呋喃(THF)、二甲硫、二苯硫、二苄基硫或1,4氧硫环己烷的络合物，或者用BH2Cl与二甲硫的络合物，或者用金属硼化物如在THF或其它合适溶剂中的ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4作为还原剂。用反相色谱分离所有在还原反应中未转变的酰胺。步骤2还包括在还原之后，用酸的水溶液处理以除去苯硼酸基团。步骤3包括2部分，首先，化合物Ⅳ溶于乙腈和三氟醋酸(TFA)的苯硫酚反应得到含有中间体的苯硫醚。任何中强酸都可预期得到高产率的中间体。其中，中强酸的实例包括但并不仅仅限于三氟醋酸、磷酸和三氯醋酸。除苯硫酚外还可应用其它的硫化物例如4-甲氧基苯硫酚、2巯基-1-甲基咪唑和2巯基苯并咪唑。稀释后的反应液进行反相C-18柱层析，用甲醇洗脱，可提取得到化合物Ⅲ 。TFA的用量对取代速率有决定性作用，后续反应中，它还决定不希望得到的环肽高酪氨酸部分硫化物随后的生成。应用约5-25％TFA的乙腈溶液是可得到最高的产率和最佳反应时间。TFA的优选浓度范围是7-15％。苯硫酚的用量也对终产物的产率有决定性影响，其中，3-5当量的苯硫酚得到的产率最高。形成硫化物的优选条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１） 其中：Ｒ↓［１］是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］； Ｒ↑［Ⅰ］是 Ｃ↓［９］－Ｃ↓［２１］烷基， Ｃ↓［９］－Ｃ↓［２１］烯基， Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基苯基， Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基萘基，或 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基三联苯基， Ｒ↑［Ⅱ］是 氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基 Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］烯基 （ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＯＨ， 或（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＮＲ↑［Ⅳ］Ｒ↑［Ⅴ］； Ｒ↑［Ⅲ］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］烯基，（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＯＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＮＲ↑［Ⅳ］Ｒ↑［Ⅴ］，或 Ｒ↑［Ⅱ］和Ｒ↑［Ⅲ］合在一起为（ＣＨ↓［２］）↓［４］，（ＣＨ↓［２］）↓［５］，（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］或（ＣＨ↓［２］）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ Ｒ↑［Ⅳ］是 氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［Ⅴ］是 氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｑ是 Ｎ或Ｏ； 该方法包括的步骤是：ａ）下式所示的化合物Ⅱ： ＊＊＊ （Ⅱ） （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１） 与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应生成下式所示的化合物Ⅲ： ＊＊＊ （Ⅲ） （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１） ｂ）．化合物Ⅲ接着还原成胺，和水解得到下式所示的化合物Ⅳ： ＊＊＊ （Ⅳ） （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１） ｃ）在合适的溶剂中化合物Ⅳ与苯硫酚反应生成下式所示的化合物Ⅴ： 插入原文 ＊＊＊ （Ⅴ） （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１） 该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物Ⅰ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W勒奥纳德，KM贝赖克，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]