丝氨酸蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的化合物：Ｒ↑［１］ＳＯ↓［２］－Ｂ－Ｘ－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ，Ｂ为一个键，式－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）ｐＣ（Ｏ）ＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－的氨基酸或其酯衍生物，其中ｐ为１，２或３，Ｇｌｙ、Ｄ－１－Ｐｉｑ、Ｄ－３－Ｐｉｑ、Ｄ－１－Ｔｉｑ、Ｄ－３－Ｔｉｑ、Ｄ－Ａｔｅ、Ａｉｃ或具有疏水性、碱性或个性侧链的Ｌ－或Ｄ－氨基酸；Ｘ为具有疏水性侧链的氨基酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、任选包含选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的其它杂原子的环状氨基酸，并任选被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、苄氧基或氧代取代，或Ｘ为２－氨基异丁酸、－ＮＲ↑［２］－ＣＨ↓［２］－Ｃ（Ｏ）－或片段（Ⅰ）或（Ⅱ），其中ｎ为２，３或４，Ｗ为ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［３］为Ｈ、（１－６Ｃ）烷基或苯基，这些基团可任选被羟基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１－６Ｃ）烷基、ＣＯＮＨ↓［２］或卤素取代；Ｚ为赖氨酸或４－氨基环己基甘氨酸。本发明专利技术化合物具有抗凝血活性并可用于治疗或预防凝血酶相关疾病。可变的Ｒ↑［１］和Ｙ定义见权利要求１中。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的丝氨酸蛋白酶抑制剂，含有它们的药物组合物以及所述抑制剂在制备用于治疗和预防凝血酶相关疾病的药物中的用途。丝氨酸蛋白酶为在血液凝固级联作用中起重要作用的酶。这组蛋白酶的成员为例如凝血酶、胰蛋白酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa和蛋白C。凝血酶为调节血液凝固级联作用最后一步的丝氨酸蛋白酶。凝血酶的主要作用是将纤维蛋白原裂解产生通过交联作用形成不溶性凝胶的纤维蛋白单体。此外，在级联作用早期凝血酶通过活化因子V和VIII调节其自身的产生。它还在细胞水平上具有重要的作用，其中它对特定的受体起作用以导致血小板聚集、内皮细胞活化和成纤维细胞增殖。因此，凝血酶在瘀血和血栓形成中具有重要的调节作用。由于凝血酶的抑制剂可具有广泛的治疗用途，因此，在该领域中已进行了广泛的研究。在丝氨酸蛋白酶，更具体地为凝血酶的合成抑制剂的开发中，对以类似于天然底物的方式被蛋白水解酶识别的小合成肽的兴趣增加。结果，已制备了新的肽样抑制剂，如凝血酶的过渡态抑制剂。为了获得可以较低剂量给药并具有较少和很小副作用的凝血酶抑制剂，对更有效和更具选择性的凝血酶抑制剂的研究一直未减弱。而且，对口服生物利用率给予了特别的关注。在需要治疗凝血酶相关疾病的急性治疗中静脉内凝血酶强抑制剂在临床上是有效的。然而，尤其是预防凝血酶相关疾病，如心肌梗死、血栓形成和中风需要长期的治疗，优选通过口服给予抗凝剂。以前出版物公开的许多肽样丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是凝血酶抑制剂是基于序列-D-Phe-Pro-Arg-，参见例如由Brady等和在美国专利5,597,804公开的化合物。凝血酶抑制剂还包含赖氨酸侧链替代精氨酸，如由Brady等和Lewis等和其它由Jones等公开的其它抑制剂。在后来的出版物中，报道包含α-酮甲酯官能团的三肽化合物是不稳定的化合物，因此，对于进一步开发作为凝血酶抑制剂是不利的。还已知具有氨基环己基部分替代赖氨酸或精氨酸侧链的凝血酶抑制剂。从这些和还有其它的参考文献已知在这些肽样凝血酶抑制剂C末端的许多变化。该领域的发展已经促进了对如何调节这类凝血酶抑制剂的生物特性的认识。然而，虽然在寻找具有良好口服生物利用率的选择性凝血酶抑制剂中花费了很大的努力，仍只存在很少的现有技术已知的满足这些要求的过渡态凝血酶抑制剂。令人惊奇的是，现已发现下式化合物R1SO2-B-X-ZC(O)-Y (I)其中R1为R2OOC-(CHR2)m-或R2NH-CO-(CHR2)m-或选自(1-12C)烷基、(2-12C)链烯基，这些基团可任选被(3-12C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、COOR2、CF3或卤素取代，和选自(6-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16)芳烯基，其中芳基基团可任选被(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、COOH、CF3或卤素取代。m为1，2或3；各R2基团独立地为H、(1-12C)烷基、(3-8C)环烷基、(6-14C)芳基或(7-15C)芳烷基，其中芳基基团可任选被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或卤素取代；B为一个键，式-NH-CH-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物，其中p为1，2或3，Gly、D-1-Piq、D-3-Piq、D-1-Tiq、D-3-Tiq、D-Atc、Aic或具有疏水性、碱性或中性侧链的L-或D-氨基酸；X为具有疏水性侧链的氨基酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、任选包含选自N、O或S的其它杂原子的环状氨基酸，并任选被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苄氧基或氧代基取代，或X为2-氨基异丁酸、-NR2-CH2-C(O)-或片段 其中n为2，3或4，W为CH或N，R3为H、(1-6C)烷基或苯基，这些基团可任选被羟基、(1-6C)烷氧基、COOH、COO(1-6C)烷基、CONH2或卤素取代；Z为赖氨酸或4-氨基环己基甘氨酸；Y为-NH-(1-6C)亚烷基-C6H5，其中苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或卤素取代，或Y为-OR4或-NR5R6，其中R4为H、(2-6C)烷基或苄基，R5和R6独立地为H、(1-6C)烷氧基或任选被卤素取代的(1-6C)烷基，或R5与R6一起为(3-6C)亚烷基或R5与R6和与它们相连的N原子一起形成 其中V为O、S或SO2；或其前药或其药物可接受的盐，为强的和选择性的丝氨酸蛋白酶抑制剂。更具体地说，本专利技术的化合物为凝血酶、因子VII/组织因子和因子Xa的抑制剂。本专利技术的化合物在口服给药后显示提高的药物动力学，尤其是良好的生物利用率。为本专利技术一部分的α-(2-6C)酮酯化合物不显示以前报道的不稳定的α-酮甲基酯化合物的缺点。本专利技术的化合物可用于治疗和预防凝血酶介导的和凝血酶相关疾病。这包括许多其中凝固级联作用被活化的血栓形成和促血栓形成疾病，它包括，但不局限于深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性静脉炎、血栓形成或栓塞引起的动脉闭塞、血管形成术或血栓溶解期间或之后的动脉再闭塞、动脉损伤或侵害性心脏病过程之后的再狭窄、术后静脉血栓形成或栓塞、急性或慢性动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、癌症和转移瘤和神经变性疾病。本专利技术的化合物还可在体外血液循环中被用作如透析和手术中所必需的抗凝剂。本专利技术的化合物还可在体外用作抗凝剂。根据本专利技术优选的丝氨酸蛋白酶抑制剂为其中Z为赖氨酸的化合物。更优选的为其中X为环状氨基酸、具有疏水性侧链的氨基酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、-NR2-CH2-C(O)-或片段 其中R3为H、(1-6C)烷基或苯基的化合物。尤其优选的为其中X为脯氨酸、亮氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、苯丙氨酸、-NR2-CH2-C(O)-，其中R2为甲基、环戊基或环己基，或片段 其中R3为H或甲基的化合物。其它优选的化合物为其中B为一个键或具有疏水性或中性侧链的D-氨基酸的那些。本专利技术最优选的化合物为其中R1为(1-6C)烷基或苄基的那些。Y定义中的R4优选为(2-6C)烷基或苄基。尤其优选的是其中Y为-OCH(CH3)2的化合物。还优选Y为NH2的化合物。术语(1-12C)烷基指具有1-12个碳原子的支链或直链烷基基团，如甲基、乙基、叔丁基、异戊基、庚基、十二烷基等。优选的烷基基团为具有1-6个碳原子的(1-6C)烷基基团。(2-12)链烯基基团为具有2-12个碳原子的支链或直链不饱和烃基。优选的为(2-6C)链烯基基团。实例为乙烯基、丙烯基、烯丙基等。术语(1-6C)亚烷基指具有1-6个碳原子的支链或直链亚烷基基团，如-(CH2)s-，s为1-6，-CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)-等。Y定义中的优选的亚烷基基团为亚乙基和亚甲基。术语(1-6C)烷氧基指具有1-6个碳原子的烷氧基，其中烷基部分具有如前所述的定义。术语(3-12C)环烷基指具有3-12个碳原子的单或双环基团，其中环烷基基团可任选被氧代基取代。优选的为(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环戊基和环己基为更优选的环烷基基团。R1定义中优选的环烷基取代的烷基基团为樟脑基团。(6-14C)芳基基团为6至14个碳原子的芳香部分。芳基基团可进一步包含一个或多个杂原子，如N、S或O。芳基基团的实例为苯基、萘基、(异)喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物Ｒ↑［１］ＳＯ↓［２］－Ｂ－Ｘ－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为Ｒ↑［２］ＯＯＣ－（ＣＨＲ↑［２］）ｍ－或Ｒ↑［２］ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨＲ↑［２］）ｍ－或选自（１－１２Ｃ）烷基、（２－１２Ｃ）链烯基，这些基团可 任选被（３－１２Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＯＨ、ＣＯＯＲ↑［２］、ＣＦ↓［３］或卤素取代，和选自（６－１４Ｃ）芳基、（７－１５Ｃ）芳烷基和（８－１６）芳烯基，其中芳基基团可任选被（１－６Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ↓［３］或卤素取代，ｍ为１，２或３；各Ｒ↑［２］基团独立地为Ｈ、（１－１２Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）芳烷基、（６－１４Ｃ）芳基或（７－１５Ｃ）环烷基，其中芳基基团可任选被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基或卤素取 代；Ｂ为一个键，式－ＮＨ－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）ｐＣ（Ｏ）ＯＨ］－Ｃ（Ｏ）－的氨基酸或其酯衍生物，其中ｐ为１，２或３，Ｇｌｙ、Ｄ－１－Ｐｉｑ、Ｄ－３－Ｐｉｑ、Ｄ－１－Ｔｉｑ、Ｄ－３－Ｔｉｑ、Ｄ－Ａｔｃ、Ａｉｃ或具有疏水性、碱性或中性侧链 的Ｌ－或Ｄ－氨基酸；Ｘ为具有疏水性侧链的氨基酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、任选包含选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的其它杂原子的环状氨基酸，并任选被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、苄氧基或氧代取代，或Ｘ为２－氨基异丁酸、－ＮＲ↑［２］－ＣＨ↓［２］ －Ｃ（Ｏ）－或片段＊＊＊其中ｎ为２，３或４，Ｗ为ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［３］为Ｈ、（１－６Ｃ）烷基或苯基，这些基团任选被羟基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１－６Ｃ）烷基、ＣＯＮＨ↓［２］或卤素取代；Ｚ为赖氨酸或４－氨基环己基甘 甘氨酸；Ｙ为－ＮＨ－（１－６Ｃ）亚烷基－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，其中苯基可被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基或卤素取代，或Ｙ为－ＯＲ↑［４］或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［４］为Ｈ、（２－６Ｃ）烷基或苯基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］ 独立地为Ｈ、（１－６Ｃ）烷氧基或任选被卤素取代的（１－６Ｃ）烷基，或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］一起为（３－６Ｃ）亚烷基或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］与和它们相连的Ｎ原子一起形成＊＊＊，其中Ｖ为Ｏ、Ｓ或ＳＯ↓［２］；或其前药或其药物可接受的 盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AEP阿当，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]