取代的环八缩肽制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新的其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，ｍ和ｎ如说明书定义的式（Ⅰ）的取代的环八缩肽，它们的制备方法和它们防治内寄生虫的用途，以及含有这些化合物作为活性成分的药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的取代的环八缩肽，涉及它们的制备方法和它们在兽医学和人医学中防治寄生虫、特别是蠕虫的用途，以及制备它们用的中间体。文献中描述过具有抗寄生虫作用的各种环缩肽。EP382173A2公开了名为PF1022的环八缩肽。从EP626376A1，EP634408A1和EP718293A1得知其它24-元环缩肽。它们的抗蠕虫作用并不是在所有情况下都令人满意。WO96/11945公开了将缩肽磺酰化的方法。但是，该文献没有公开任何相同的化合物。1.发现了式(I)的新的环八缩肽 其中R1处于邻和/或对位，代表式-SO2-A的磺酰基，R2处于邻和/或对位，代表式-SO2-A的磺酰基，其中A代表下面的基团氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的二(羟基烷基)氨基，每个烷氧基或烷基部分具有1-4个碳原子的二(烷氧基烷基)氨基，被苯基、呋喃基、吗啉基或吡啶基取代的一-或-二-C1-4-烷基氨基；此外，代表通过氮连接的、除了N以外还可以含有1或2个另外的选自氧和氮的杂原子并且任选被取代的5-或6-元饱和的杂环；还代表通过氮连接的、可以任选被取代的选自吡唑，咪唑，吡咯，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑的不饱和的杂环，n代表0，1或2，m代表1或2。可以提到的、任选被取代的基团的取代基是C1-4-烷基，酰基例如C1-4-烷基羰基，苯甲酰基，C1-4-烷氧羰基。2.还发现了式(I)化合物的制备方法 其中R1，R2，m和n如上定义，其特征在于，使下式的化合物PF1022与卤代磺酸或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应， 将所得的卤代磺酰化化合物通过与其中A如上定义的式H-A的化合物反应而被进一步转化。本专利技术的式(I)的化合物高度适合在兽医学和人医学防治蠕虫。优选各基团定义如下的式(I)的化合物，其中R1代表-SO2-A，n和m代表1，R2代表氢或-SO2-A，并且基团R1和/或R2位于对位。A优选代表氨基，一-或二甲基-，二乙基-，二异丙基-氨基，N-一-或N，N-二(乙氧基甲基)氨基，-(羟基乙基)氨基，-(乙氧基乙基)氨基，-(甲氧基乙基)氨基，一-或二苄基氨基，一-或二(苯乙基)氨基，一-或二(吡啶基甲基)氨基，一-或二(吡啶基乙基)氨基，一-或二(吗啉基乙基)氨基，糠基氨基，N-糠基-N-甲基氨基，吗啉代-，1-哌嗪基-，1-吡唑基-，1-吡咯烷基，1-哌啶基，它们任选被甲基，乙基，酰基例如乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基或甲氧羰基取代。还优选各基团定义如下的式(I)的化合物，其中R1和R2代表处于对位的基团-SO2-A，其中A代表任选被C1-4-烷基羰基或C1-4-烷氧羰基一取代的1-哌嗪基，还代表氨基，烷基部分任选被吗啉代，呋喃基或吡啶基取代的一-C1-2-烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，此外代表1-吡咯烷基或1-哌啶基。式(I)的新的取代的环缩肽及其酸加成盐和金属盐配合物具有非常好的抗蠕虫性能并且可以优选在兽医学领域使用。令人吃惊地，在防治蠕虫疾病中，它们比现有技术类似结构和相同作用方向的化合物表现出更好的活性。关于它们的制备，从下式的已知化合物PF1022起始 如果适当在对该试剂呈惰性的稀释剂中，和如果适当在路易斯酸的存在下，与卤代磺酸(HalSO3H)、特别是氯磺酸反应或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应。该反应在0-150℃的温度下进行，优选0-80℃，更优选0-60℃。合适的稀释剂是对该试剂呈惰性的所有有机溶剂。这些包括，特别是脂肪族的或芳香族的任选卤代的烃，例如戊烷，己烷，庚烷，环己烷，石油醚，汽油，石油英，苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，氯苯和邻-二氯苯，还有醚类，例如乙醚和二丁基醚，乙二醇二甲基醚和二甘醇二甲基醚，四氢呋喃和二噁烷，还有酮类，例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；还有酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯，还有腈类，例如乙腈和丙腈，苄腈；戊二腈，还有酰胺类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；还有二甲亚砜，环丁砜和六甲基磷酸三酰胺。所述缩肽与过量的该试剂(5-10当量)和过量的路易斯酸(15-20当量)反应。在该步骤中获得的卤代砜，特别是氯代砜，是其中基团R1和/或R2代表基团-SO2-卤素，特别是-SO2-Cl的式(I)的化合物。然后，如果适当在稀释剂存在下和如果适当在碱存在下，这些化合物与式A-H的胺反应。用于该卤代砜的反应的合适的稀释剂是上面提到的稀释剂。使用的碱是过量的式A-H的胺，或者是碱金属氢氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐或使用脂肪族或芳香族叔胺。该反应的第二步在第一步的产物分离或纯化后进行，或者在第一步之后立即进行。它在-10℃至+150℃，优选-5℃和+20℃之间的温度下进行。它在大气压下进行。也可以使化合物PFl022与硫酸(发烟硫酸)反应得到相应的-SO2OH取代的化合物。然后使用卤化剂将该化合物转化为相应的卤代砜。该卤代砜然后如上所述与胺反应，得到相应的磺酰胺。反应进行完后，蒸馏出稀释剂，并且用常规方法，例如色谱法，纯化式(I)的化合物。本专利技术活性化合物适于防治人和动物畜牧业和家畜饲养业，农业生产家禽，饲料，动物园动物，实验室动物，试验中使用的动物和宠物所遇到的病原体内寄生虫，并且对于温血动物有低毒性。它们抗抗性和一般敏感性物种是有活性的，并且在害虫发育的所有或一些阶段有活性。通过防治病原体内寄生虫，目的是减少疾病，降低死亡率，并且避免产品量的减少(在例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生产中)，因此通过使用本专利技术活性化合物可以使更经济更简单的动物喂养成为可能。所述病原体内寄生虫包括绦虫属(Cestodes)，Trematodes，线虫属(Nematodes)和棘头虫属(Acantocephales)，特别是假叶目(Pseudophyllidea)，例如裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)，裂头绦虫属(Spirometra spp.)，裂首绦虫属(Schistocephalus spp.)，舌状绦虫属(Ligula spp.)，沟槽绦虫属(Bothridium spp.)，Diphlogonoorus spp.。圆叶目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoidesspp.)，拟裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)，副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)，蒙尼绦虫属(Moniezia spp.)，燧体绦虫属(Thysanosomsa spp.，Thysaniezia spp.)，无卵黄线绦虫属(Avitellina spp.)，斯泰绦虫属(Stilesia spp.)，锡带绦虫属(Cittotaenia spp.)，Anhyra spp.，伯特绦虫属(Bertiella spp.)，带绦虫属(Taenia spp.)，棘球绦虫属(Echinococcusspp.)，Hydratigera spp.戴维绦虫属(Davainea spp.)，瑞利绦虫属(Raillietina spp.)，膜壳绦虫属(Hymenolepsisspp.)，Echinolepsis spp.，Echinocotyl本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的取代的环八缩肽：＊＊＊ （Ⅰ），其中ｎ代表０，１或２，ｍ代表１或２，Ｒ↑［１］ 处于邻和／或对位，代表式－ＳＯ↓［２］－Ａ的磺酰基，Ｒ↑［２］ 处于邻和／或对位，代表式－ＳＯ↓［２］－Ａ的磺酰基，其中Ａ 代表下面的基团：氨基，每个烷基部分具有１－４个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基，每个烷基部分具有１－４个碳原子的二（羟基烷基）氨基，每个烷氧基或烷基部分具有１－４个碳原子的一－或二（烷氧基烷基）氨基，被苯基、呋喃基、吗啉基或吡啶基取代的一 －或二－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基；此外，代表通过氮连接的、除了Ｎ以外还可以含有１或２个另外的选自氧和氮的杂原子并且任选被取代的５－或６－元饱和的杂环；还代表通过氮连接的、可以任选被取代的选自吡唑，咪唑，吡咯，１，２，４－三唑，１，２ ，３－三唑的不饱和的杂环，可以提到的、任选被取代的基团的取代基是Ｃ↓［１－４］－烷基，芳基例如Ｃ↓［１－４］－烷基羰基，苯甲酰基，Ｃ↓［１－４］－烷氧羰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J舍尔肯贝克，H戴克尔，A普兰特，A哈德尔，G冯萨姆森希梅尔斯特杰尔纳，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]