精氨酸衍生物制造技术

下式表示的精氨酸衍生物或其医药上允许的盐，式中，Ａｒ↑［１］以及Ａｒ↑［２］可以相同或不同，表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、或含有一个以上氮、氧或硫原子的杂芳香环基，Ｙ↑［１］表示Ｃ↓［１－５］的亚烷基、Ｃ↓［２－５］的亚链烯基或单键，该Ｃ↓［１－５］亚烷基可以含有被苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、或Ｃ↓［１－１０］的酰基氨基取代的碳原子，Ｑ表示羰基或磺酰基，Ｙ↑［２］表示Ｃ↓［１－５］的亚烷基，该Ｃ↓［１－５］亚烷基可以含有被苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、羟基、氨基甲酰基、单－Ｃ↓［１－５］烷基酰胺基或二－Ｃ↓［１－５］烷基酰胺基取代的碳原子。本发明专利技术提供对ＭＣ↓［４］受体具有亲和性以及特异性的肽性配体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为MC4受体配体的新型精氨酸衍生物。
技术介绍
有报告说促黑激素(α、β、γ-MSH、ACTH)在脑内由其前体POMC的加工进行生物合成，并与各种生理机能相关(Nature，278，423，1979)。促黑激素通过与其特异性受体结合而表达生理机能，目前促黑激素受体(MC受体)被分类为MC1～MC5五个亚型。已确认这些受体中的MC4受体在脑内特异性地表达，并在脑内广泛分布(J.Biol.Chem.，268，15174，1993；Mol.Endocrinol.，8，1298，1994)。最近，发现MC4受体与食欲和肥胖症有关。有报告表明在对MC4和MC3受体使用选择性肽性激动剂以及拮抗剂的动物实验中，对禁食小鼠和各种肥胖模型表现出强力的抑制食欲作用(Nature，385，165，1997)。另外，在MC4受体KO小鼠中发现明显的体重增加、血中胰岛素量、葡萄糖量增加(Cell，88，131，1997)，确认MC4受体对摄食行为以及肥胖具有抑制作用。另外，发现MC4受体在脑内除了分布在与摄食行为密切相关的丘脑下部之外，在海马、扁桃体等边缘区以及作为血清素神经的起始核的缝线核等处也广泛分布(Mol.Endocrinol.，8，1298，1994)。另外，发现ACTH以及α-MSH在动物实验中对体温调节(Brain Res.，18，473，1987)、血压(Am.J.Physiol.，257，R681，1989)、神经内分泌系统(Life Sci.，25，1791，1979)、学习/记忆(Neurosci.Biobehav.Rev.，4，9，1980)以及觉醒(Neurosci.Biobehav.Rev.，4，9.1980)有作用，并且有报告表明可以引发焦虑症状、丘脑下部-下垂体-肾上腺系统的活化(Pharmacol.Biochem.Behav.，36，631，1990；Peptides，17，171，1996；ibid，11，647，1990；ibid，11，915，1990；Pharmacol.Biochem.Behav.，12，711，1980)。但是，ACTH以及α-MSH是亚型非特异性的激动剂，但促黑激素受体亚型与这些生理机能的关系还不明确。关于MC4受体，报道了肽性激动剂和拮抗剂(Nature，385，165，1997)。但是，它们与MC3受体也具有亲和性，不能作为对MC4受体具有选择性的配体使用。另外，对MC4受体具有特异性的配体则完全没有相关报告。所以，MC受体中，对在脑内特异表达的、在脑内广泛分布的MC4受体的相关生理机能也还不明确。本专利技术的目的是提供对MC4受体具有亲和性以及特异性的作为医药品有用的肽性配体。
技术实现思路
本专利技术者通过对精氨酸衍生物进行深入的研究，结果发现了作为与MC4受体具有亲和性的配体的精氨酸衍生物，从而完成了本专利技术。以下说明本专利技术。本专利技术为下式表示的精氨酸衍生物或其医药上允许的盐。 式中，Ar1以及Ar2可以相同或不同，表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、或含有一个或一个以上氮、氧或硫原子的杂芳香环基，Y1表示C1-5的亚烷基、C2-5的亚链烯基或单键，该C1-5亚烷基可以含有被苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、或C1-10酰基氨基取代的碳原子，Q表示羰基或磺酰基，Y2表示C1-5的亚烷基，该C1-5亚烷基可以含有被苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、羟基、氨基甲酰基、单-C1-5烷基酰胺基或二-C1-5烷基酰胺基取代的碳原子。另外，本专利技术的精氨酸衍生物中如果存在立体异构体的话，这些立体异构体也包括在本专利技术中。在本专利技术中，取代苯基是指被从C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、单-C1-5烷基氨基、二-C1-5烷基氨基、三氟甲基以及苯基中任意选择的1～3个基团取代的苯基，例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-环戊基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基等。取代萘基是指被从C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳烷氧基、卤素原子、硝基、氨基、单-C1-5烷基氨基、二-C1-5烷基氨基、三氟甲基以及苯基中任意选择的1～3个基团取代的萘基，例如5-二甲基氨基萘基等。含有一个以上氮、氧或硫原子的杂芳香环基，是指含有一个以上氮、氧或硫原子的单环或2环芳香族环基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、3-苯并噻嗯基或4-咪唑基等。C1-10的酰基氨基是指碳原子数1至10的脂肪族酰基或芳香族酰基取代的氨基，例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、三甲基乙酰基氨基、环己基氨基、苄氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。C1-5的烷基是指碳原子数1至5个的直链状、支链状或环状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、环戊基、环丁基甲基、1-乙基丙基等。C1-5的烷氧基是指碳原子数1至5个的直链状、支链状或环状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、戊氧基、异戊氧基等。单-C1-5的烷基氨基或二-C1-5的烷基氨基，是指上述C1-5的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，医药学上允许的盐，是指无机酸或有机酸的盐。其中例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。本专利技术优选的化合物是式中Ar1以及Ar2可以相同或不同，表示苯基、萘基或3-苯并噻嗯基，Y1表示C1-2的亚烷基、或被1个乙酰基氨基取代的C1-2亚烷基，Q表示羰基或磺酰基，Y2表示C1-2的亚烷基或被1个氨基甲酰基取代的C1-2亚烷基的精氨酸衍生物或其医药学允许的盐。更优选下面所示的的化合物a～n或其医药上允许的盐。a.N2--L-精氨酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸酰胺 b.N2--L-精氨酰基-3-(2-萘基)-L-丙氨酸酰胺 c.N2--N--L-精氨酸酰胺 d.N2--L-精氨酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸酰胺 e.N2--L-精氨酰基-3-(2-萘基)-L-丙氨酸酰胺 f.N2--L-精氨酰基-3-(1-萘基)-L-丙氨酸酰胺 g.N2--L-精氨酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸酰胺 h本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的精氨酸衍生物或其医药上允许的盐，＊＊＊其中，Ａｒ↑［１］以及Ａｒ↑［２］可以相同或不同，表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、或含有一个或一个以上氮、氧或硫原子的杂芳香环基，Ｙ↑［１］表示Ｃ↓［１－５］的亚烷基、Ｃ↓ ［２－５］的亚链烯基或单键，该Ｃ↓［１－５］亚烷基可以含有被苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、或Ｃ↓［１－１０］的酰基氨基取代的碳原子，Ｑ表示羰基或磺酰基，Ｙ↑［２］表示Ｃ↓［１－５］的亚烷基，该Ｃ↓［１－５］亚烷基可以含有被苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、羟基、氨基甲酰基、单－Ｃ↓［１－５］烷基酰胺基或二－Ｃ↓［１－５］烷基酰胺基取代的碳原子。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：中里笃郎，大久保武利，梅宫广树，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]