精氨酸在制备用于预防和治疗与静脉内施用药物相关的副作用的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及精氨酸、更特别地含有精氨酸的静脉内可注射制剂在预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及精氨酸、更特别地是其可注射制剂在预防和治疗与静脉内施用某些药物相关的副作用中的用途。已知在治疗中，通过静脉内途径施用几种药物可以、至少可能地在外渗时引起注射部位处的血管损伤和周围组织处的溃疡性损伤。血管内给药期间，通过静脉内途径注射溶液的液体溢出，一般是血液溢出，或者从血管周组织周围中血管或淋巴管两者的混合物的溢出观察到外渗。在几种情况下可能发生外渗现象，例如偶尔地由于在静脉内施用药物期间针管在静脉内部错位，结果含有药物的溶液进入血管周组织周围时漏出。或者，在静脉太小的情况下也有可能发生外渗，例如与给药速度有关和/或与注射液的体积有关，或者已经受到以前给药的损伤或外伤损伤。通过静脉内途径施用某些药物的外渗能够导致特别疼痛和扩大的溃疡，在某些情况下要求手术去除有关组织。文献广泛报道过与静脉内施用药物相关的外渗现象，在化学治疗方法中使用的细胞毒素抗肿瘤药物的情况下特别明显。参见，例如，Proc.Annu.Meet.Am.Soc.Clin.Oncol.13A1627，1994；肿瘤学研讨会，27(3)347-61，2000，Jun；药物安全性，12(4)245-255，1995年4月；Nuritinga护理法电子期刊ISSN 1440-1541 http//www.healthsci.utas.edu.au/nursing/nuritinga/vol2/sto ios.html)。除了上述化学治疗药物之外，或者是合成来源或者是天然来源，通过静脉内途径施用的其它类别的药物可以产生这种类型的伤害作用，如果外渗之后到达并且接触血管周组织。我们提到，例如，具有抗生素、抗真菌还有镇静剂活性的药物。更一般地，外渗之后可能引起溃疡损伤的化合物包括抗肿瘤药物，例如，微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物。另外，使用其它药物，例如抗病毒剂或血管抑制剂和苯丙二氮杂也可能产生上述副作用。在这方面，通过外渗可以引起溃疡损伤的特定化合物的例子包括，例如，安吖啶，长春新碱，长春碱，维诺利宾，长春碱酰胺，吉西他滨，依托泊苷，达卡巴嗪，链脲霉素，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，表阿霉素，阿霉素，阿可塞林(alkycyclin)(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，普卡霉素，青霉素，万古霉素，氯霉素，博莱霉素，丝裂霉素，放线菌素D，帕尼特西(paclitaxel)，多西特西(docetaxel)，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，两性霉素B，顺铂，卡铂，异环磷酰胺；氟尿嘧啶，氮芥(mechlorethamin)，氮芥(mustine)，卡莫司汀，雌莫司汀，伊立替康，托泊替堪，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺。从临床角度看，对于预防和治疗这些损害/溃疡没有联合疗法具有一定的疗效，所述损害/溃疡在最严重和不给予适当治疗情况下，能进展为有关组织的坏死。不过本领域已知降低外渗之后表现出损伤作用的最常见药物中的局部毒性的一些可能的疗法。参见，例如，在蒽环类药或丝裂霉素外渗情况下局部施用二甲亚砜，在生物碱情况下局部注射透明质酸酶，或者在氮芥情况下局部注射硫代硫酸钠。根据已经报道过的，在其中上述疗法不像是产生期望的作用的最不利的情况下，整形手术的恢复是进行干预的唯一可能性。为了将与静脉内施用能够、至少有可能引起外渗溃疡损伤的治疗药物相关的不期望作用减小到最小，特效配方是本领域公知的。可参见例如与常规制剂相比较具有改进的耐受性曲线的脂质体蒽环类药以及环糊精在制备用于非肠道途径制剂中的用途(US 5,804,568，Supergen Inc)。不管怎样，已知在脂质体中制成胶囊以及用不同活性成分的环糊精的包涵物/联合物一般可能导致治疗性物质本身药物动力学曲线显著变化。现在我们出人意料地发现精氨酸(The Merck Index，XII Ed.No.817)在预防和治疗由于与一些药物的静脉内施用相关的外渗现象的副作用中特别有效。申请人本人的国际专利申请WO 01/19372中也报道过碱性氨基酸、更特别是精氨酸在制备雌莫司汀的静脉内用制剂中的用途。根据这里报道的，精氨酸起作用抵抗可能的血栓静脉炎，已知血栓静脉炎在静脉内施用雌莫司汀时在注射部位处发生。因此，本专利技术的一个目的是精氨酸及其药学可接受盐用于制备预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用的药物的用途。根据本专利技术的优选实施方案，就精氨酸来说，意指其旋光性形式L-精氨酸的基本氨基酸，任选地是用于非肠道给药的药学可接受盐的形式。药学可接受盐包括与有机酸或无机酸例如盐酸，谷氨酸和天冬氨酸的酸加成盐。优选地，本专利技术涉及精氨酸或精氨酸盐酸盐的用途。关于表征精氨酸和其药学可接受盐的安全性和耐受性曲线，由于其容易获得并且有多用途，本专利技术在静脉内施用几种药物的治疗中特别有益。根据本专利技术的优选实施方案，精氨酸在预防和治疗与静脉内施用具有抗肿瘤活性的药物相关的血管周损伤中特别有益，所述具有抗肿瘤活性的药物是例如微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物。在这方面中，特别优选的是精氨酸在抗肿瘤治疗中的用途，所述抗肿瘤治疗包括静脉内施用蒽环类药和衍生物，例如阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，紫杉烷类(taxanes)，例如帕尼特西和多西特西；雌莫司汀磷酸盐；Sugen SU-5416和Sugen SU-6668；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物联合使用。根据本专利技术的主题，精氨酸能够与通过静脉内途径注射的药物同时或依次施用。在第一种情况下，精氨酸可以作为制剂本身的成分而存在。作为一个例子，根据要使用的药物的类型，精氨酸可以与活性成分组合存在，以精氨酸盐的形式存在，或者作为附加成分与任何其它非肠道使用的药学赋形剂一起使用。能够预防静脉内途径施用时雌莫司汀磷酸盐可能的外渗之后的溃疡现象的制剂的典型例子是如实施例中报道的含有雌莫司汀磷酸盐作为精氨酸盐的制剂。或者，如上所述，精氨酸可以作为附加成分存在于含有要静脉内注射的活性成分的溶液中。在这种情况下，例如在包括静脉内施用雌莫司汀磷酸盐的治疗中，药学可接受盐可以构成活性成分，例如与N-甲基葡糖胺形成的盐，另外已知为葡甲胺。除了上文指出的和表征精氨酸的安全性曲线之外，精氨酸还可以作为盐存在于要注射的制剂中、可以与活性成分组合、也可以作为附加成分。在制备这种制剂中，每当量活性成分需要一当量以上的精氨酸这一点对于本领域技术人员是清楚的。如上所述，对于静脉内使用的包括除雌莫司汀磷酸盐之外的活性成分的制剂和外渗之后能引起溃疡现象的任何情况要有类似的考虑。如上所述，也可以和活性成分分开施用精氨酸，例如，一旦发现外渗现象，则根据文献中对于含有要局部使用的硫代硫酸盐或透明质酸的溶液所描述的进行操作。在这样一种情况下，通过在先前静脉内施用药物而损伤的区域的近侧局部注射，可以施用任选地与其它药学可接受赋形剂混合的生理可注射精氨酸溶液。在要静脉内本文档来自技高网...

【技术保护点】
精氨酸及其药学可接受盐在制备预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用的药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L穆格特，A玛逖尼，G布兹，P克勒博，
申请(专利权)人：法玛西雅意大利公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]