前胶束药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种前胶束组合物，它含有包封在酯化的Ｃ↓［１２］－Ｃ↓［１８］脂肪酸膜中的药物活性成分。在哺乳动物肠内，暴露给Ｃ↓［１２］－Ｃ↓［１８］脂肪酸会导致前胶束转化成稳定的胶束，它可以有效的输送药物活性成分到循环系统中。本发明专利技术还提供了制备和使用该组合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种前胶束药物组合物及其制备方法。
技术介绍
药物活性成分的口服制剂在哺乳动物服用以后容易发生降解，并且不易充分吸收。已经进行过多种尝试来提高口服活性成分的稳定性和生物有效性。例如，脂质体和胶束(micelle)已经被用作药物载体。参见Burke的美国专利5,552,156；Allen的美国专利4,837,028。Cho的美国专利4,849,227披露了一种口服组合物，它含有由乳化剂和表面活性剂组成的微粒，其中活性成分结合在微粒的表面，微粒外包有脂层。Cho等人的美国专利5,665,700披露了一种含有亲水相的制剂，且亲水相含有生物活性物质，其中所述的亲水相分散到亲脂相中以形成乳化液。Cho的美国专利5,858,398披露了一种含有活性成分、磷脂和表面活性剂组成的微粒的制剂，其中所述的微粒悬浮在胶束中。Nakagame等人的美国专利4,615,885披露了一种脂质体制备物，它含有尿激酶和高脂肪酸，聚烯基乙二醇和钙。Nakagame等人发现，高脂肪酸在磷脂形成薄层结构的浓度时会整合到脂质体的膜中。膜中脂肪酸的浓度优选5-15wt.％。根据Nakagame等人的理论，当浓度过高时会形成在中心含有脂肪酸的胶束，从而会降低或消除该组合物携带药物的能力。胶束是已知的输药系统，但是其稳定性一般较差，导致活性成分从胶束中分离出来。尝试通过使用表面活性剂、甘油三磷酸脂和脂-表面活性剂与胶束混合来提供胰岛素和其他大分子在肠内的吸收所得到的结果一般都较差。参见Muranishi et al.(1978)J.Pharm.Dyn.128；Inouye etal.(1979)J.Pharm.Dyn.2286；Danforth et al.(1980)J.Pharm.Dyn.4219；Crane et al.(1968)Diabetes 17625. 美国专利5,858,398披露了通过体外添加亲水胆固醇和磷脂来稳定胶束。根据本专利技术，已经发现用C12-C18脂肪酸层包封药物活性成分后会形成前胶束，给予哺乳动物施用后，它会形成稳定的胶束。这种前胶束能够有效的输送药物活性成分，不需要使用胆固醇和磷脂进行体外稳定。
技术实现思路
本专利技术提供了一种组合物，它含有包封在C12-C18脂肪酸膜中的药物活性成分，它还可选的进一步包封在凝胶胶囊中。在哺乳动物肠内，暴露的C12-C18脂肪酸会在体内形成稳定的胶束，它可以有效的输送药物活性成分到体循环系统中。本专利技术还提供了制备和使用该组合物的方法。附图说明图1的显微照片显示了包封在厚度为27um的C12-C18脂肪酸层中的含有胰岛素的胶束(约0.0141ml)，其外面还包被一薄层凝胶膜。图2的显微照片显示了包封在厚度为27um的C12-C18脂肪酸层中的含有胰岛素的微乳(约0.0141ml)，其外面还包被一薄层凝胶膜。图3的显微照片显示了包封在厚度为27um的C12-C18脂肪酸层中的含有胰岛素的脂质体(约0.0141ml)，其外面还包被一薄层凝胶膜。图4描述了糖尿病人服用实施例1制备的制剂后的血糖水平。图5描述了糖尿病人服用实施例1制备的制剂后其胰岛素在血清中的浓度。图6描述了在十二指肠灌输本专利技术的前胶束制剂后肝脏入口血中胰岛素的浓度。图7描述了在十二指肠灌输本专利技术的前胶束制剂后淋巴液中胰岛素的浓度。图8描述了在十二指肠灌输本专利技术的前胶束制剂后外周静脉血中胰岛素的浓度。图9描述了兔子在静脉(i.v.)施用葡萄糖后血糖的升高。图10对比了腹膜(i.p.)施用标准常规胰岛素和本专利技术的制剂后的血糖反应。图11对比了静脉(i.v.)施用标准常规胰岛素和本专利技术的制剂后的血糖反应。具体实施例方式本专利技术提供了一种组合物，它含有包封在C12-C18脂肪酸酯膜中的药物活性成分，它还可选的进一步包封在凝胶胶囊中。组合物中脂肪酸的总浓度优选低于15wt.％，以使组合物处于“前胶束”的形式。这里的术语“前胶束”是指其中含有的C12-C18脂肪酸的浓度不足以形成胶束的组合物，但是它在哺乳动物消化系统中暴露于C12-C18脂肪酸时会形成胶束。尤其是，给哺乳动物施用后，前胶束在肠中暴露于脂肪酸时，脂肪酸的总体积百分比会超过15％，前胶束在体内形成稳定的胶束。本专利技术在体内从前胶束形成的胶束提供了输送药物活性成分到体循环系统中的工具。处于胶束中的活性成分会通过甘油一酸酯途径被肠内吸收系统吸收，而处于脂质体形式的前胶束中的活性成分则通过磷酸盐系统吸收。根据本专利技术，前胶束形式的口服制剂输送的胰岛素在十二指肠出口的淋巴液中有所发现(与美国专利No.5,656,289的脂质体和美国专利No.5,665,700的微乳相似)，在肝脏入血中也有所发现(与美国专利No.5,858,398的稳定微束相似)。这样，输送与观察到的注射胰岛素相似。尤其是，胰岛素被本专利技术的制剂输送到肝脏，就像从胰腺β细胞内分泌出来的前胰岛素的输送一样。药物活性成分包括但是不限于多肽、糖蛋白、有机和无机化合物、中药以及其他本领域公知的可以用作药物活性成分的物质。尤其是，可以用于本专利技术的药物活性成分包括(1)多肽，比如胰岛素、生长激素、干扰素、降血钙素、尿激酶、凝结因子-VIII，凝结因子-IX，EPO；(2)具有低生物有效性的化合物和/或靶向输送到特定器官或系统的化合物，比如萘夫西林(nafcillin)、长春新碱、塞弗唑啉(cephazoline)、阿霉素、奎宁、氯喹、伯氨喹、d-α-生育酚(它也是抗氧化剂)和庆大霉素；(3)吸收后能够占优势的结合到血浆蛋白和/或在肝脏中快速生物转化、从而显示较差生物活性的化合物，比如格列本脲。茚甲新、羟基保泰松、氯乙酰唑(chlorothiazole)、心得安、环磷酰胺；(4)模仿药物的持续静脉灌注的神经药理学，优选能够穿过血脑载体膜的那些，比如毒扁豆碱、氟西汀和费奥汀(feldene)。如本领域普通技术人员所公知，活性成分的选择是取决于要治疗的疾病及其病况，或者要采用的治疗方法。在一个优选的实施例中，多肽是胰岛素，所述的组合物用于治疗糖尿病。在另外一个优选的实施例中，药物活性成分是长春新碱，所述的组合物用于治疗癌症。药物活性成分的量取决于该物质的性质和目的用途，可以由本领域普通技术人员确定。药物活性成分提供为本专利技术的前胶束脂肪酸膜内的中心溶液。所述中心溶液可以是微乳或脂质体。优选的微乳是美国专利No.5,665,700所披露的，其中披露的信息在这样引作参考。所述微乳优选在表面活性剂存在的情况下含有药物活性物质和磷脂。所述微乳还可以进一步含有亲水液体、溶剂、蛋白抑制剂、稳定剂、乳化酸、防腐剂。所述微乳可以通过混合来制备，或者在混合以后，使用微化剂来制备亲水相和亲脂相。优选的脂质体在美国专利No.5,656,289披露，其中披露的信息在这样引作参考。所述脂质体优选包括含有药物活性成分的亲水相和含有胆固醇、磷脂、亲脂表面活性剂和未酯化的脂肪酸。所述脂质体可以通过混合上述物质来制备。微乳或脂质体中的磷脂优选是水溶性的或易混合的磷脂，比如甘油磷酸、甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱、甘油磷酸乙醇胺、磷酸乙醇胺、乙醇胺、甘油磷酸丝氨酸、甘油磷酸甘油。磷脂可以是溶血磷脂，比如sn-1-酰基-3-甘油磷酸，sn-1，2-甘油二酯，sn本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有含有药物活性成分的中心的组合物，其中所述的中心包封在含有酯化的Ｃ↓［１２］－Ｃ↓［１８］脂肪酸的膜中，且所述的脂肪酸在组合物中的浓度低于１５ｗｔ．％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：曹泳元，李凯旺，
申请(专利权)人：IMI生物医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]