新的偕二氟化化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的偕二氟化化合物，其中Ｒ↑［１］是包含被至少一个胺、酰胺或酸官能基取代的烷基链的基团，Ｒ↑［２］是氢原子Ｈ或游离或被保护的醇官能基，Ｒ↑［３］优选Ｈ、ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］－ＯＧＰ基团，其中ＧＰ是保护性基团，如烷基、苄基（Ｂｎ）、三甲代甲硅烷基（ＴＭＳ）、四－丁基－二甲代甲硅烷基（ＴＢＤＭＳ）、四－丁基二苯基甲硅烷基（ＴＢＤＰＳ）、乙酸基（Ａｃ）等，并且Ｙ，Ｙ’，Ｙ”为独立的基团，其中，Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ、ＯＲ、Ｎ↓［３］、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’等，其中Ｒ＝Ｈ、Ｂｎ、Ａｃ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ等，Ｒ’，Ｒ”＝Ｈ、烷基、烯丙基、Ｂｎ、甲苯磺酸基（Ｔｓ）、Ｃ（＝Ｏ）－烷基、Ｃ（＝Ｏ）－Ｂｎ等，Ｒ’＝Ｈ、烷基、Ａｃ。本发明专利技术特别地用于所述化合物制备抗肿瘤、抗病毒、降血糖和抗炎药物的应用和用于免疫或美容术或抗冻分子的糖肽类似物的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种偕二氟化(gem-difluorinated)化合物的合成方法。更具体而言，但不排除，该方法用于糖基偶联的化合物和C-糖苷的制备及抗冻分子的糖肽化合物的制备，其中糖基偶联的化合物和C-糖苷特别是指用于制备抗肿瘤药、抗病毒药、降血糖药、抗炎药剂或甚至是用于免疫学、美容术的那些。近年来，有关氟化有机分子的研究数量显著增加。对氟影响分子的生物活性作用的认识可解释这一热情。的确，生物活性化合物的生理特性随着氟的引入而发生改变，生物化学家渴望选择性引入氟的新方法。然而，有关新的重要的生物分子的主要贡献基本上是由单氟化和三氟化引起的。尽管如此，二氟亚甲基CF2基的引入仍在化合物如Gemcitabine(Gemzar，Lilly)和Vinflunine(Pierrre Fabre)中显示非常重要，Gemcitabine和Vinflunine目前作为抗肿瘤剂用于临床试验(附图说明图1)。生物化合物的选择性氟化之兴趣与氟原子特有的属性相关它的电负性(负电性最强的原子)，C-F结合能(484KJ.mol-1；C-C348KJ.mol-1)作为氧原子的代替者，已经证明二氟亚甲基CF2基是特别有吸引力的候选者-一方面，氧原子的电负性(3.5)与CF2基的电负性(3.3)非常接近；-另一方面，1984年对二磷酸腺苷(ADP)型结构中磷酸(酯)类似物中的氧原子替代进行的初步研究表明通过两个氟原子的空间排布使CF2具有和氧同等的四面体构型，如附图2所示。而且，由于电负性非常接近，替代引起的电子效应被最小化。因此，最近合成了磷酸酪氨酸和磷酸丝氨酸类似物，如附图3所示。这些化合物都是参与细胞内信号转导的磷酸酶抑制剂。而且，糖基偶联的化合物类似物的合成是在调查研究情况下非常谨慎的进行的。这些化合物是糖和另一种化合物(糖苷配基)如氨基酸(糖蛋白、糖肽)、脂类(糖脂)、类固醇或三萜、生物碱、酮...偶联形成的。的确，后者与例如细胞膜成分的糖蛋白和糖脂是广泛地参与多种生化过程，如细胞内识别或细胞生长控制的化合物。由于这个原因，糖基偶联的化合物是重要的治疗性WAGER，也发现了其作为抗肿瘤药或抗病毒药的应用。现在，由于存在糖苷键(一种包括处于端基异构位置的氧的键)，这些化合物相对于一些包括蛋白酶和水解酶的酶体系是很不稳定的。为了使组分保持它们的生物学性质，糖苷键中氧原子的替代因此是令人感兴趣的，以便该键不再被酶促过程降解。已经合成了用CH2代替氧的类似物，但是，尽管稳定性提高了，空间位阻也与氧原子相近，但是尚未证实CH2基是初始化合物生物学性质的良好模拟物。为了赋予生物介质中对糖基偶联物提高的稳定性，研究了其它类的化合物，其中用氮或硫代替氧，以及最近用二氟亚甲基代替的类似物。在电子水平上，该O/CF2移位看起来特别适合模拟氧；两个氟原子起氧的两个自由双峰(free doublets)的作用(图2)。一些团队在研究C-糖苷(用碳代替端基异构氧原子)，但截至到今天，还没有报道适于糖基偶联的化合物中的大范围的糖的有效方法。更具体地，本专利技术的目的是克服这类缺陷。为了这个目的，本专利技术提出了具有通式I的偕二氟化C-糖苷化合物 其中R1是包含被至少一个胺、酰胺或酸官能基取代的烷基链的基团，R2是氢原子H，或是游离或被保护的醇官能基，R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四丁基二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”为独立的基团其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac。此外，通式I化合物可由内酯与通式II化合物反应制备 其中，R3是H、CH3、CH2-OGP，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，Y，Y’，Y”为独立的基团其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，R＝H、烷基、Ac。并且，至少一个卤化衍生物具有通式XCF2CO2R8，其中在存在锌或镧系衍生物时，X是卤素，且R8＝烷基、芳香基...所述的镧系衍生物可以例如是二碘化钐SmI2。根据另一个选择，所述方法可采用与二茂钛结合的锌。其中R2＝OH的式I化合物转变成其中R2＝H的式I化合物的脱氧，例如可以通过直接还原或自由基还原实现，或甚至可通过乙酸(酯)、甲苯磺酸(酯)、黄原酸(酯)、草酸(酯)衍生物，接着自由基还原实现。根据本专利技术的另一实施方案，更具体的，偕二氟化化合物的可以具有通式III 其中R5和R6＝H或为官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜、生物碱、lignane、或药理学感兴趣的化合物。根据本专利技术的另一个实施方案，更具体的，偕二氟化化合物可以具有通式IVa和IVb 其中，R5、R6、R7和R9＝H，或者为官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有如胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜，生物碱、lignane或药理学感兴趣的化合物。在制备式I化合物时获得的一个中间体化合物可以是包括酯官能基的通式V的化合物 其中R4可以是如烷基、芳基、烯丙基的基团，该基团可以被官能化或未官能化。可以皂化该酯官能基-CO2R4，以得到式VI的酸 也可以还原该酯官能基-CO2R4，得到醇官能基，如采用硼氢化钠(NaBH4)或四氢铝锂(LiAlH4)还原，以得到通式VII的C-糖苷化合物 可采用多种方法如Swern、DessMartin方法将这些通式VII的化合物氧化成醛，以得到通式VIII化合物 化合物VIII可由酯V经硫酯和还原而得到。可以以半缩醛形式得到式VIII化合物。其中R1＝CH2-OH的式I的非糖苷化合物也可用任一前述的方法氧化成醛。而且，根据本专利技术的另一选择，其中R1＝COOH的式I化合物可用于与胺、醛、和异腈的Ugi反应，得到其中R1＝-C(＝O)-NR5R6的式III化合物。根据本专利技术的最后一个可选择的实施方案，通式I的化合物可通过将糖衍生物与胺(如氨基酸或肽)偶联获得。最后，CF2基特别耐受生化降解，因此，它允许非可水解结构的合成。通式I-VIII的化合物及它们可能的衍生物与药学可接受的无机或有机酸加成盐可以以例如片剂、胶囊、糖衣丸、口服溶液或混悬液、乳剂、栓剂存在。除了药学上可接受的和非毒性的、惰性赋形剂如蒸馏水、葡萄糖、乳糖淀粉、滑石粉、植物油、乙二醇...外，制得的组合物还可以包括防腐剂。其它的活性组分也可以加入到这些组合物中。在这些组合物中，根据本专利技术的化合物和其它可能的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
偕二氟化化合物，通式为：＊＊＊其中，Ｒ↑［１］是包括被至少一个胺、酰胺或酸官能基取代的烷基链的基团，Ｒ↑［２］是氢原子Ｈ，或游离的或被保护的醇官能基，Ｒ↑［３］是Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｃ Ｈ↓［２］－ＯＧＰ基团，其中ＧＰ是保护性基团，如烷基、苄基（Ｂｎ）、三甲代甲硅烷基（ＴＭＳ）、四－丁基－二甲代甲硅烷基（ＴＢＤＭＳ）、四－丁基二苯基甲硅烷基（ＴＢＤＰＳ）、乙酸基（Ａｃ）．．．．，Ｙ，Ｙ’，Ｙ”为独立的基团其 中，Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ、ＯＲ、Ｎ↓［３］、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’”…其中Ｒ＝Ｈ、Ｂｎ、Ａｃ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ，…，Ｒ’，Ｒ”＝Ｈ、烷基、烯丙基、Ｂｎ、甲苯磺酸基（Ｔｓ）、Ｃ（＝Ｏ）－烷基、Ｃ（＝Ｏ）－Ｂｎ，…， Ｒ’”＝Ｈ、烷基、Ａｃ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC基里昂，X帕内库克，F德霍格，S马科特，G卡斯特洛德利安古戈德弗鲁瓦，P朱博，V古热，
申请(专利权)人：鲁昂国家应用科学学院，
类型：发明
国别省市：FR[法国]