本发明专利技术公开了用ＩＬ－２１或ＩＬ－２１受体（“ＩＬ－２１Ｒ”或“ＭＵ－１”）的激动剂调节白介素－２１（ＩＬ－２１）／ＩＬ－２１受体（ＭＵ－１）活性的方法和组合物。ＩＬ－２１／ＩＬ－２１Ｒ激动剂可以单独使用或与抗炎剂联合使用以治疗，例如改善与神经系统的免疫性疾病，例如多发性硬化症有关的症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用IL-21/IL-21受体激动剂，例如IL-21多肽或其活性片段，治疗或预防神经系统的免疫性疾病，例如多发性硬化症的方法和组合物。
技术介绍
人IL-21是一种细胞因子。其成熟形式长约131个氨基酸并与IL-2、IL-4和IL-15的序列同源(Parrish-Novak等(2000)Nature 40857-63)。尽管白介素细胞因子之间的序列同源性很低，但这些细胞因子共享一个共同的包括特征性“4-螺旋-束”(four-helix-bundle)结构的折叠。多数细胞因子与I类或II类细胞因子受体结合。II类细胞因子受体包括IL-10和干扰素的受体，而I类细胞因子受体包括IL-2、IL-7、IL-9、IL-11-13和IL-15以及造血生长因子、瘦蛋白和生长激素的受体(Cosman，D.(1993)Cytokine 595-106)。人IL-21R是由淋巴样细胞，特别是由NK细胞、B细胞和T细胞表达的I类细胞因子受体(Parrish-Novak等(2000)出处同上)。WO 00/53761、WO01/85792、Parrish-Novak等(2000)出处同上和Ozaki等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9711439-11444描述了编码人白介素-21(IL-21)及其受体(IL-21R)的示例性核酸序列，还描述了相应的氨基酸序列。IL-21R显示出与IL-2受体β链和IL-4受体α链的高度序列同源性(Ozaki等(2000)出处同上)。一旦与配体结合，IL-21R就与由IL-2、IL-3、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15的受体共享的共有γ细胞因子受体链(γc)结合(Ozaki等(2000)出处同上；Asao等(2001)J.Immunol.1671-5)。IL-21R的广泛淋巴分布说明IL-21在免疫调节中起作用。的确，体外研究表明IL-21显著地调节B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞以及NK细胞的功能(Parrish-Novak等(2000)出处同上；Kasaian，M.T.等(2002)Immunity.16559-569)。Parrish-Novak等(2000)提出IL-21能激活或刺激自然杀伤细胞(NK)的增殖和成熟，抗CD40共刺激的成熟B细胞群体的增殖，抗CD3共刺激的T细胞的增殖。专利技术概述本专利技术公开了使用IL-21或IL-21R的激动剂(本文中也称为“IL-21/IL-21R激动剂”或“激动剂”)提高白介素-21(IL-21)和IL-21受体(本文中也称作“IL-21R”或“MU-1”)的活性，和/或它们之间相互作用的方法和组合物。该方法和组合物可用于调节神经系统的免疫性疾病或与IL-10缺乏有关的疾病或紊乱。例如，该方法和组合物可用于治疗或预防多发性硬化症(MS)。例如，我们已经发现，用IL-21/IL-21R激动剂，例如鼠IL-21多肽预防性地处理小鼠，会导致实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型的症状改善。在用髓鞘少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)肽(例如MOG 35-55)和蛋白脂质蛋白(PLP；例如PLP 139-151)产生的小鼠模型中可检测到EAE症状的调节。IL-21体外诱导T细胞增殖。存在IL-21时培养的淋巴细胞产生IL-10的量增加，干扰素-γ(IFN-γ)的水平降低。相应地，IL-21/IL-21R活性的激动剂可用于预防性地或治疗性地治疗神经系统的免疫性疾病(例如神经系统的慢性免疫性疾病，包括多发性硬化症)。相应地，一方面，本专利技术描述了治疗(例如治愈、抑制、改善、减轻或延缓)或预防(例如预防疾病发作，或预防疾病重现或复发)受试者的神经系统免疫性疾病(例如神经系统的慢性免疫性疾病，包括多发性性硬化症)的方法。该方法包括以足以调节免疫细胞活性和/或数目的量(例如调节细胞因子水平，例如细胞因子表达、产生和/或释放)将IL-21/IL-21R激动剂给予受试者，从而治疗或预防神经系统的免疫性疾病，例如多发性硬化症。在一个实施方案中，在症状发生之前给予IL-21/IL-21R激动剂，从而例如延缓或预防症状发生或预防症状再现或复发。例如，当受试者，例如MS患者的症状缓和时，可给予IL-21/IL-21R激动剂。在另一个实施方案中，在症状发生或发病之后给予IL-21/IL-21R激动剂。MS的示例性全身症状包括震颤、协调较差、行走困难以及其它问题。可以单独或与本文所述的其它治疗形式联合将IL-21/IL-21R激动剂给予受试者。优选地，受试者是哺乳动物，例如患有神经系统的免疫性疾病，例如多发性硬化症的人。在一个实施方案中，IL-21/IL-21R激动剂与IL-21或IL-21R，优选哺乳动物例如人的IL-21或IL-21R相互作用(例如结合)，并提高或增强一种或多种IL-21或IL-21R活性。本文中IL-21的激动剂称作“IL-21激动剂”，IL-21R的激动剂称为“IL-21R激动剂”。IL-21多肽本身就是IL-21R激动剂。优选的激动剂以高亲合力与IL-21或IL-21R结合，例如亲合常数至少约107M-1，优选约108M-1，更优选约109M-1至1010M-1或更高。IL-21/IL-21R激动剂可以是，例如IL-21多肽或其活性片段，IL-21融合蛋白，肽激动剂，抗体激动剂或其抗原结合片段，或小分子激动剂。在一个实施方案中，IL-21/IL-21R激动剂是IL-21多肽，例如人的、牛的或鼠的IL-21多肽，或其活性片段(例如包含SEQ ID NO2所示的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO1所示核苷酸序列或与其至少有85％、90％、95％、98％或更高同一性的序列所编码的氨基酸序列的人IL-21多肽)。在另一个实施方案中，IL-21/IL-21R激动剂是鼠IL-21多肽或其活性片段(例如包含SEQ ID NO4所示氨基酸序列，或者由SEQ ID NO3所示核苷酸序列或与其至少有85％、90％、95％、98％或更高同一性的序列所编码的氨基酸序列的鼠IL-21多肽)。在另一个实施方案中，IL-21/IL-21R激动剂是包含IL-21多肽例如人或鼠IL-21多肽或其片段，和(例如融合的)第二个部分的融合蛋白，所述第二个部分例如为多肽(例如GST、Lex-A、MBP多肽序列或免疫球蛋白链，包括例如Fc片段、各种同种型的重链恒定区，包括IgG1、IgG2、IgG3 IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE)；与IL-21受体结合的激动性抗体或其抗原结合片段；或小分子激动剂或肽激动剂。在其他实施方案中，IL-21/IL-21R激动剂是通过例如增加功能性IL-21的表达、加工和/或分泌从而提高IL-21活性或水平的试剂。也可以将编码上述IL-21/IL-21R激动剂的核酸给予受试者。融合蛋白可额外包括将第一个部分，例如IL-21片段与第二个部分，例如免疫球蛋白片段连接的接头序列。在其它实施方案中，可在融合蛋白的N末端或C末端添加附加的氨基酸序列以促进表达、空间柔性、检测和/或分离或纯化。本文所述的IL-21/IL-21R激动剂，例如本文所述的IL-21多肽或融合蛋白可衍生至或连本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种改善受试者中的多发性硬化症的症状的方法，该方法包括：以足以改善多发性硬化症的症状的量将白介素－２１（ＩＬ－２１）／ＩＬ－２１受体（ＩＬ－２１Ｒ）的激动剂给予受试者，其中所述激动剂选自ＩＬ－２１多肽，激动性抗－ＩＬ２１Ｒ抗体和激动性抗－ＩＬ２１Ｒ抗体的抗原结合片段。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M柯林斯，EY钦，M塞尼塞斯，DA扬，
申请(专利权)人：WYETH公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。