本发明专利技术提供了涉及糖皮质激素诱导的ＴＮＦ受体的新配体的新的分离和纯化的多核苷酸和多肽（ＧＩＴＲ）。本发明专利技术也提供了该ＧＩＴＲ配体（ＧＩＴＲＬ）的抗体。本发明专利技术也涉及使用ＧＩＴＲＬ和／或ＧＩＴＲＬ的调节剂诊断、预测、监控和治疗免疫系统失调引起的疾病（例如自身免疫疾病、炎症和移植排斥，以及癌症和感染性疾病）的方法。本发明专利技术进一步涉及与ＧＩＴＲＬ和ＧＩＴＲ相关的新的治疗剂和治疗靶标，也涉及筛选和评估测试化合物的方法，所述测试化合物用于干预（治疗）和预防由免疫系统失调引起的所述疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2003年5月23日提交的美国临时申请系列号60/472,844和2004年2月26日提交的美国临时申请系列号60/547,975的权益，这两个申请以其全文在此引用作为参考。本专利技术是在NIH内部研究项目#Z01-AI-000224下由政府支持进行的。政府在本专利技术中享有一定的权利。
技术介绍
专利
本专利技术针对用于诊断、预测、监控由免疫系统失调(例如，自身免疫疾病、炎症、和移植排斥以及癌症和感染性疾病)引起的疾病的进展和治疗所述疾病的新方法，所述免疫系统失调涉及糖皮质激素诱导的TNF受体(GITR)，本专利技术也针对GITR相关的配体(GITRL)和涉及其的调节子。本专利技术进一步涉及新的治疗剂和治疗靶，和涉及筛选和估计用于干涉(治疗)和预防疾病的受试化合物的方法，所述疾病由涉及GITR和GITRL的免疫系统失调引起。相关背景领域通常，T淋巴细胞负责细胞介导的免疫性并且通过增强或抑制其它白细胞而起调节作用。T淋巴细胞抑制免疫应答的概念是众所周知的(参见，例如，Gershon等人(1970)Immunology 18723-35)。然而，这些抑制性细胞的靶抗原和控制其功能的机制仍是研究的主题。一群在胸腺中产生的调节性T细胞与效应T细胞在独特膜抗原的表达上明显不同。这些调节性T细胞构成共表达CD25抗原的CD4+T细胞(即，表达CD4抗原的T细胞)亚群。CD25也称为白细胞介素-2受体(IL-2R)α链。CD25+T细胞的共转移或重建在各种动物模型中涉及预防炎症损伤和自身免疫(参见，Shevach(2000)Ann.Rev.Immunol.18423-49，以及其引用的参考文献)。CD4+CD25+T细胞也涉及体外T细胞活性的抑制和共培养的CD4+CD25-T细胞的过继性抑制(Shevach，同上)。二十多年前已证明一些自身反应的T细胞逃避了中枢免疫耐受机制并存在于外周，处于来源于胸腺的调节性T细胞的控制之下。1995年，Sakaguchi和同事证明天然地表达IL-2R(即，CD25)的α链的小群体CD4+T细胞涉及器官特异性自身反应性T细胞的控制(Sakaguchi等人(1995)J.Immunol.1551151-64)。特别地，其证明将CD4+CD25-T细胞转移至免疫缺陷宿主细胞导致一系列自身免疫疾病，所述疾病可通过CD4+CD25+T细胞的共转移进行预防(Sakaguchi等人，同上)。随后的研究已暗示CD4+CD25+调节性T细胞抑制针对病毒、细菌和原生动物感染的免疫应答(Aseffa等人(2002)J.Immunol.1693232-41；Belkaid等人(2002)Nature 420502-07；Hisaeda等人(2004)Nat.Med.1029-30；Kursar等人(2002)J.Exp.Med.1961585-92；Lundgren等人(2003)Infect.Immun.711755-62；Maloy等人(2003)J.Exp.Med.197111-19)。总的说来，这些研究提供了除去CD4+CD25+T细胞增强了免疫应答的证据。为确定这些CD4+CD25+T细胞的活化和由其产生的抑制作用已进行了许多努力。这些细胞代表了在体内和体外都显著地抑制效应T细胞功能的来源于胸腺的细胞的独特谱系。几个体外研究显示CD4+CD25+细胞通过关闭IL-2转录来抑制对有丝分裂素和抗原作出应答的CD4+细胞的增殖(例如，Thornton和Shevach(1998)J.Exp.Med.188287-96；Takahashi等人(1998)Int.Immunol.101969-80)。在体内与CD4+T细胞一起共转移CD4+CD25+T细胞足以抑制器官特异性自身免疫的诱导和效应期(Suri-Payer等人(1999)Eur.J.Immunol.29669-77；Suri-Payer等人(1998)J.Immunol.1601212-18)。CD4+CD25+T细胞的其它特性包括在缺少外源IL-2的情况下对T细胞受体(TCR)刺激的低应答性、通过细胞-细胞相互作用的免疫抑制和对诱导其抑制性表型(然而，在其被激活后，其抑制性功能是不依赖于抗原性刺激的)的TCR信号传导的需求。已证明只表达CD25(如可通过刺激CD4+CD25-T细胞获得的)不能诱导抑制性表型。已知这些CD4+CD25+T细胞存在于人身上(Shevach(2001)J.Exp.Med.193F1-F6)。一个研究证明为了产生调节性CD4+CD25+T细胞需要改变胸腺选择(Jordan等人(2001)Nat.Immunol.2301-06)。此外，基因敲除小鼠的研究证明为了产生这些细胞需要涉及IL-2合成和应答的分子；IL2或IL2Rβ或B7.1(CD80)和B7.2(CD86)或CD28遗传缺陷小鼠都具有严重减少的CD4+CD25+细胞，导致在这些小鼠中的一些的外周组织产生淋巴结病和过度增殖(Papiernik等人(1998)Int.Immunol.10371-78；Salomon等人(2000)Immunity 12431-40；Kumanogoh等人(2001)J.Immunol.166353-60)。直到最近，本领域仍未确定涉及CD4+CD25+介导的免疫系统抑制的机制，例如抗原特异性、涉及抑制获得的分子和涉及抑制的效应期的细胞表面分子或短期作用细胞因子；在调节自身免疫中CD25+T细胞的靶分子仍然远未清楚。通过使用基因芯片对CD4+CD25+和CD4+CD25-T细胞的基因的差异表达进行检查，现已证明存在几种CD25+差异基因(McHugh等人(2002)Immunity 16311-23；也参见专利申请10/194,754，此处以其全文引用作为参考)。这些被确定优选地在CD4+CD25+T细胞中表达的基因可充当治疗性干涉的靶和用于自身免疫疾病、炎症和移植排斥以及癌症和感染性疾病的筛选方法。值得注意的是，确定为在CD25+细胞中差异表达的其中一个基因是糖皮质激素诱导的TNF受体(GITR)(McHugh等人，同上)。GITR(细胞表面跨膜蛋白受体)是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员。GITR已被证明组成型地存在于未激活的T细胞(Gavin等人(2002)Nat.Immunol.333-41；McHugh等人，同上；Shimizu等人(2002)Nat.Immunol.3135-42)。GITR结合另一个称作GITR配体(GITRL)的跨膜蛋白。已显示GITR的激动性抗体消除CD4+CD25+T细胞的抑制性活性，证明GITR在调节这些细胞的活性(McHugh等人，同上)上的功能作用。另一个研究确证了用特异性单克隆抗体刺激GITR消除了CD4+CD25+T细胞介导的抑制作用，因此诱导了自身免疫(Shimizu等人，同上)。这些研究已导致提出GITR是CD4+CD25+T细胞更忠实的标记(Uraushihara等人(2003)J.Immunol.171708-16)；然而，单独的GITR表达不能专有地区别该亚型，因为GITR的上调也发生在CD4+CD25-T细胞活化后(McHugh等人，同上；Shimizu等人，本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的核酸分子，所述核酸分子包含ＳＥＱＩＤＮＯ：１或ＳＥＱＩＤＮＯ：３的核苷酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M科林斯，EM舍维克，RS麦克休，JM维特斯，DA扬，MC伯恩，PF雷迪，GL斯蒂芬斯，BM卡雷诺，
申请(专利权)人：WYETH公司，由卫生与公众服务部代表的美利坚合众国政府，
类型：发明
国别省市：US[]
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