扎来普隆多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及扎来普隆（Ｎ－［３－（３－氰基吡唑并［１，５ａ］嘧啶－７－基）苯基］－Ｎ－乙基乙酰胺）的新颖结晶多晶型物形式，其制备方法，以及它们作为抗焦虑药、抗癫痫药、镇静－催眠剂和骨骼肌肉松驰剂的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及扎来普隆(zaleplon)(N-嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)的新颖结晶多晶型物，其制备方法，和它们作为抗焦虑药、抗癫痫药、镇静-催眠剂和骨骼肌肉松驰剂的用途。
技术介绍
扎来普隆是用于识别化合物N-嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的总称 扎来普隆的合成描述于U.S.专利Nos.4,626,538和5,714,607，这两篇文献在此引入作为参考。扎来普隆用作抗焦虑药、抗癫痫药、和镇静-催眠剂以及骨骼肌肉松驰剂。专利技术概述本专利技术人已经发现扎来普隆的三种新颖结晶多晶型物，以下称为形式I，II，和III。形式I是无水晶体形式，而形式II和III是可以为无水或水合物的晶体形式。象化合物的其它形式，扎来普隆的这三种形式可用于焦虑和癫痫的治疗和用于诱导镇静-催眠效果和松驰骨骼肌肉。形式I由差示扫描量热法(DSC)测量的熔点为约186-约189℃并显示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在10.4，14.5，16.7，17.2，18.0，19.0，20.1，20.6，21.2，21.9，22.6，25.8，26.6，27.9和29.4的特征X射线粉末衍射(XRPD)图样，如附图说明图1所示。特别地，在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式I是独特的。形式II显示特征峰(2θ±-0.2°2θ，以度表示)在7.9-8.1，10.6-11.0，12.5，14.8-15.0，16.8，17.5-17.6，21.2-21.4，24.1-24.5，25.1-25.2，25.5-25.7，27.0-27.1，27.4-27.7和28.2-28.3的特征XRPD图样，如图6和7所示。特别地，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式II是独特的。形式III显示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在8.0，11.2，16.2，17.1，17.6，24.3和25.1的特征XRPD图样，如图11所示。特别地，在16.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式III是独特的。另一个实施方案是药物组合物，其包括一种或多种扎来普隆形式I，II，和III以及任选地药用载体或稀释剂。典型地，药物组合物包括在动物如哺乳动物(如人类)中治疗焦虑或癫痫或诱导镇静-催眠效果或松驰骨骼肌肉有效量的一种或多种扎来普隆形式I，II，和III以及任选地药用载体或稀释剂。根据一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式I。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式II。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式III。另一个实施方案是通过给予抗焦虑或抗癫痫有效量的扎来普隆形式I，II，或III或其混合物，治疗需要该治疗的动物的焦虑或癫痫的方法。优选，口服给予扎来普隆。另一个实施方案是通过给予镇静，催眠，或镇静和催眠有效量的扎来普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要该诱导的动物中诱导镇静-催眠效果的方法。另一个实施方案是通过给予骨骼肌肉松驰有效量的扎来普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要该松驰的动物中诱导肌肉松驰的方法。另一个实施方案是通过从40℃或更高的温度，冷却在非含水溶剂，如丙酮和乙腈中的扎来普隆而制备扎来普隆形式I的方法。制备扎来普隆形式I的另一种方法是通过提供在有机溶剂中的扎来普隆和在环境温度下蒸发溶剂。制备扎来普隆形式I的另一种方法是通过加热一种或多种的扎来普隆形式II，或III。另一个实施方案是通过采用水的扎来普隆的破碎沉淀而制备扎来普隆形式II的方法。可以通过在非含水溶剂，如有机溶剂中溶解扎来普隆，以形成溶液并向溶液中加入水而进行破碎沉淀。另一个实施方案是通过提供包含溶解在含水溶剂中的扎来普隆的溶液和蒸发溶剂而扎来普隆形式III的方法。。在制备扎来普隆结晶多晶型物的每一种上述方法中，可以通过本领域已知的任何方法回收形成的晶体。附图简述图1是扎来普隆形式I的特征X射线粉末衍射(XRPD)图样。图2是扎来普隆形式I的13C固态核磁共振光谱(SSNMR)。图3是扎来普隆形式I在25℃下的水分吸附/解吸等温线。图4是扎来普隆形式I单晶结构的ORTEP表达。图5是扎来普隆形式I的计算XRPD图样。图6是扎来普隆形式II在低水分(大约20％相对湿度)环境中的特征XRPD图样。图7是扎来普隆形式II在高水分(大约95％相对湿度)环境中的特征XRPD图样。图8是扎来普隆形式II在25℃下的水分吸附/解吸等温线。图9是扎来普隆形式II的SSNMR光谱。图10是扎来普隆形式III在25℃下的水分吸附/解吸等温线。图11是扎来普隆形式III的特征XRPD图样。图12是扎来普隆形式III的SSNMR光谱。专利技术详述已经发现扎来普隆的三种新颖结晶多晶型物(以下称为形式I，II，和III)。扎来普隆形式I形式I是扎来普隆的无水结晶形式。形式I在水不存在下最稳定并且典型地比形式II和III更稳定。形式I在宽范围的湿度和温度条件下稳定。在此使用的术语“无水结晶形式”表示扎来普隆的晶形，其中晶体中的每个扎来普隆分子不与水缔合。形式I可以容易地制备成剂量单位形式。形式I具有分别如图1和2所示的独特的XRPD图样和SSNMR光谱。在下表1中提供形式I的XRPD图样的峰位置和相对强度。在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式I是独特的。在表9中提供形式I的SSNMR光谱中谱线的化学位移和δ数值。在此使用的术语“形式I”表示具有此以及实质上相关的XRPD图样的扎来普隆结晶多晶型物。图3显示形式I的水分吸附/解吸曲线。如图3所示，扎来普隆形式I是非吸湿的。表1扎来普隆形式I的衍射线的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相对强度(＞10) 已经在295K下确定形式I的晶体结构。晶胞参数见表2并且原子位置和温度因子见表3，4，和5。由ORTEP描绘的扎来普隆形式I的结构见图4。从表本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－［３－（３－氰基吡唑并［１，５ａ］嘧啶－７－基）苯基］－Ｎ－乙基乙酰胺的结晶多晶型物式Ⅱ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F阿斯莱姆，B考恩斯，SR拜恩，GP斯塔利，
申请(专利权)人：WYETH公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]