一种细胞因子－１或其同种型、突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物或片段在制备治疗或预防因诱导细胞因子－２受体而引起或加重的疾病的药物中的应用，其中所述细胞因子－１能够结合ＩＬ－１８ＢＰ或其突变蛋白、融合蛋白、功能性衍生物或片段，和能够抑制所述细胞因子－２受体，该细胞因子－２是ＩＬ－１家族成员。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够与IL-18结合蛋白结合和抑制第二细胞因子活性的细胞因子的用途，所述第二细胞因子是IL-1家族的成员。
技术介绍
1989年有人描述了从小鼠脾细胞获得的能诱导干扰素-γ(IFN-γ)的一种内毒素诱导的血清活性(Nakamura等，1989)。此种血清活性不是作为IFN-γ的直接诱导剂，而是与IL-2、IFNα/β、TNF或有丝分裂原一起作为协同刺激剂起作用。尝试从内毒素(诱导)后的小鼠血清纯化此种活性，显示一种看起来均一的50-55KDa的蛋白质(Nakamura等，1993)。因为其他细胞因子对IFN-γ的产生可能起协同刺激作用，抗IL-1、IL-4、IL-5、IL-6或TNF的中和抗体不能中和此种血清活性，提示它是一种独特的因子。1995年，还是这些科学家证实，产生IFN-γ所需的内毒素诱导的协同刺激物存在于用P.acnas预处理的小鼠肝脏提取液中(Okamura等，1995)。在此模型中，肝脏巨噬细胞群(Kupffer细胞)扩增，低剂量的细菌脂多糖(LPS)在未预处理的小鼠中不致死，但却引起了这些小鼠死亡。该因子称为IFN-γ诱导因子(IGIF)，后命名为白介素18(IL-18)，并从1200克重的P.acnas处理小鼠肝脏中提纯至均浆。采用纯化IL-18的氨基酸序列衍生的简并寡核苷酸克隆了小鼠的IL-18cDNA(Okamura等，1995)。已在活化巨噬细胞中检测到IL-18和白介素-12(IL-12)的信使RNA。IL-18本身不诱导IFN-γ，其主要功能是作为有丝分裂原或IL-12的协同刺激剂。IL-18的人cDNA序列在1996年已有报导。白细胞介素IL-18具有IL-1蛋白质家族的结构特征(Tsutsui等人，1996；Nakamura等人，1993；Okamura等人，1995；Ushio等人，1996)。与其他大多数具有四螺旋束结构的细胞因子不同，IL-18和IL-1β全部为β-折叠结构(Tsutsui等，1996)。IL-18与IL-1β相似，被合成为一种没有生物活性的前体(proIL-18)，缺少信号肽(Ushio等人，1996)。IL-1β和IL-18前体由caspase-1(IL-1β转化酶或ICE)切割，caspase-1在P1位置上天冬氨酸残基之后割开前体。所得到的成熟细胞因子易从细胞释放出来(Ghayur等人，1997和Gu等人，1997)。IL-18是一种通过T辅助I型(Th1)细胞产生细胞因子(IFN-γ、IL-2和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的协同刺激剂(Kohnoet等人，1997)，也是小鼠自然杀伤细胞克隆中由FAS配体介导的细胞毒性的协同刺激剂(Tsutsui等人，1996)。Th1淋巴细胞参与抗肿瘤的免疫反应(Seki等人，2000)。Th1反应包括分泌细胞因子IL-2、IL-12、IL-18和IFN-γ，以及产生识别特异性肿瘤抗原的具有细胞毒性的特异性T淋巴细胞。Th1反应也是宿主防御许多微生物的一条生命臂(vital arm)。然而，Th1反应也与不希望的副作用相关，如产生一些自身免疫疾病、炎症和器官移植排斥。细胞因子结合蛋白(可溶性细胞因子受体)通常是其各自细胞表面细胞因子受体的胞外配体结合结构域。它们或通过可变换的剪接或通过细胞表面受体蛋白裂解而产生。过去已对这些可溶性受体进行了叙述，例如，IL-6和IFN-γ的可溶性受体(Novick等人，1989)、TNF(Engelmann等人，1989；Engelmann等人，1990)、IL-1和IL-4(Maliszewski等人，1990)和IFN-α/β(Novick等人，1994；Novick等人，1992)。一种称为骨保护素(OPG，也称破骨抑制因子-OCIF)的细胞因子结合蛋白是TNFR/Fas家族的一个成员，似乎是仅作为分泌性蛋白存在的可溶性受体的第一个例子(Anderson等人，1997；Simonet等人，1997；Yasuda等人，1998)。在IL-18柱上进行亲和纯化从尿中得到了白介素-18结合蛋白(IL-18BP)(Novick等人，1999)。IL-18BP在体外消除了IL-18对IFN-γ的诱导和IL-18对NF-κB的活化，以及在体内消除了IL-18对IFN-γ的诱导。IL-18是一种可溶性循环蛋白质，在脾中固有地表达，属于免疫球蛋白超家族。最丰富的IL-18BP同种型，即剪接变体同种型a，对IL-18具有高亲和力，结合速率快，解离速率慢，解离常数(Kd)约为400pM(Kim等人，2000)。有人利用计算机模型(Kim等人，2000)和基于IL-1β与IL-1R I型的相互作用(Vigers等人，1997)对参与IL-18和IL-18BP相互作用的残基进行了描述。在IL-18与IL-18BP结合的模型中，已经提出IL-18的42位上Glu(E)残基和89位上Lys(K)残基分别与IL-18BP的Lys-130和Glu-114结合(Kim等人，2000)。IL-18BP固有地存在于许多细胞中(Puren等人，1999)，并在健康人体内循环(Urushihara等人，2000)。IL-18BP对IL-18具有高亲和力以及在循环中发现IL-18BP的浓度较高(相对IL-18过量20倍摩尔)，表示细胞因子生物学一种独有现象。因此，可以推测，在循环中即使不是全部但大部分IL-18分子与IL-18BP结合。与IL-18的细胞表面受体竞争的循环IL-18BP可用作天然消炎和免疫抑制分子。一些病毒试剂编码IL-18BP类蛋白质，例如传染性软疣病毒性蛋白MC53和MC54与哺乳动物IL-18BP高度同源(Novick等人，1999)。传染性软疣病毒性蛋白MC53和MC54具有结合与中和人IL-18的能力，方式与IL-18BP相似(Xiang和Moss，1999)。缺肢痘病毒p13蛋白质与IL-18BP同源，在体外与IL-18结合，并抑制其活性。感染p13缺失突变病毒的小鼠显示感染水平下降(Born等人，2000)。故感染程度似乎与是否有IL-18BP相关。循环IL-18BP的水平高可能表示一种自然防御，这种防御针对自身免疫疾病感染和发病的过度Th1反应。包括IL-18在内的IL-1家族细胞因子在第一线和第二应答感染过程中具有各种各样炎性和免疫调节性质(Dinarello 1996和Nakanishi 2001)。从表达序列标签(ETS)数据库搜索中已经发现了白介素-1(IL-1)基因家族的六个新成员(Barton 2000，Busfield 2000，Debets 2001，Kumar 2000，Lin 2001，Mulero 1999，Pan 2001和Smith 2000)。这些蛋白质都有共同的β-桶模式，它由12个β-链和与IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、IL-1β和IL-18高度同源的氨基酸组成。IL-1家族的这些新成员来源于共同的祖先，例如IL-1和IL-18(Nicklin 2002，Taylor2002)。除了IL-18外，各自对应于人染色体2上同一个区域(Nicklin 2002，Mulero 2000，Taylor 2002和Bu本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：C·A·迪纳洛，金修铉，P·布弗勒，
申请(专利权)人：阿雷斯贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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