甲状旁腺素类似物制造技术

甲状旁腺素片段（１－３４）的肽变体，其中在位于７，１１，２３，２４，２７，２８和３１位的氨基酸残基中至少有一个是环己基丙氨酸，或在位于３，１６，１７，１８，１９和３４位的氨基酸残基中至少有一个是α－氨基异丁酸；或者，至少在１位的氨基酸残基是α，β－二氨基丙酸，２７位的氨基酸残基是高精氨酸，或３１位的氨基酸残基是正亮氨酸。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
此案是1996年7月3日提交的、中国申请号为200410005427.7、题目为“甲状旁腺素类似物”的专利技术申请的分案申请。
技术介绍
甲状旁腺素(“PTH”)是甲状旁腺产生的一种多肽。这种激素成熟的循环形式包含84个氨基酸残基。PTH的生物学活性可以由它的N末端肽片段(例如氨基酸残基1到34)重现。甲状旁腺素相关蛋白(“PTHrP”)是一种N末端与PTH同源的139到173个氨基酸的蛋白。PTHrP具有许多与PTH相同的生物学效应，包括与一种共有的PTH/PTHrP受体结合。Tregear等，内分泌学(Endocrinol.)，931349(1983)。已经特征性描述了来自例如人，牛，大鼠，鸡等多种不同来源的PTH肽。Nissenson等，受体(Receptor)，3193(1993)。已表明PTH能改进骨重量和质量。Dempster等，内分泌综述(EndocrineRev.)，14690(1993)；以及Riggs，美国医学杂志(Amer.J.Med.)，91(Suppl.5B)37S(1991)。已观察到在同时进行或不进行抗再吸收治疗的情况下对骨质疏松的男性或女性周期性施用PTH具有合成代谢效应。Slovik等，J.BoneMiner.Res，1377(1986)；Reeve等，Br.Med.J.，301314(1990)；以及Hesch，R-D等，Colcif.Tissue Int′l，44176(1989)。专利技术简述一方面，专利技术涉及具有下列通式的PTH(1-34)的肽变体 其中A1是Ser，Ala，或Dap；A3是Ser，Thr，或Aib；A5是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；A7是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，或Nle；A11是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；A12是Gly或Aib；A15是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH3；A16是Ser，Asn，Ala，或Aib；A17是Ser，Thr，或Aib；A18是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Cha，或Aib；A19是Glu或Aib；A21是Val，Cha，或Met；A23是Trp或Cha；A24是Leu或Cha；A27是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，或Cha；A28是Leu或Cha；A30是Asp或Lys；A31是Val，Nle，Cha，或缺失；A32是His或缺失；A33是Asn或缺失；A34是Phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；每一个R1和R2独立地是H，C1-12烷基，C2-C12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基(napthylalkyl)，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟苯烷基，或C11-20羟萘烷基；或R1和R2中的一个且只有一个是COE1，其中E1是C1-12烷基，C2-12链烯基，C7-20苯烷基，C11-20萘烷基，C1-12羟烷基，C2-12羟链烯基，C7-20羟-苯烷基，或C11-20羟萘烷基；以及R3是OH，NH2，C1-12烷氧基，或NH-Y-CH2-Z，其中Y是一种C1-12烃部分并且Z是H，OH，CO2H，或CONH2；条件是(i)A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19和A34中至少一个是Aib；或(ii)至少A1是Dap，A7是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，A15是β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，A27是hArg，或A31是Nle。由上述通式包括的化合物的一个亚组是那些其中的A5，A7，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha的化合物，例如，A3是Ser；A5是Ile；A7是Leu或Cha；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A11是Leu或Cha；A12是Gly；A15是Leu或Cha；A16是Asn或Aib；A17是Ser；A18是Met或Nle；A21是Val；A27是Lys，hArg，或Cha；A32是His；A31是Val，Nle，或Cha；A33是Asn；A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2；条件是A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19和A34中至少一个是Aib。如果需要，A7和A11中至少一个可以是Cha；或A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha。在另一个亚组中，A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。例如，A3是Ser或Aib；A5是Ile；A7是Leu或Cha；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A11是Leu或Cha；A15是Leu或Cha；A16是Asn或Aib；A18是Met，Aib，或Nle；A21是Val；A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；A31是Val，Nle，或Cha；A32是His；A33是Asn；A34是Phe，Tyr，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2；条件是A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少有一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。如果需要，A7和A11中至少一个可以是Cha；或A15，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha。在另一个亚组中，A5，A7，A8，A11，A15，A18，A21，A23，A24，A27，A28，和A31中至少一个是Cha，或A3，A12，A16，A17，A18，A19，和A34中至少一个是Aib。例如，A3是Ser或Aib；A5是Ile；A7是Leu或Cha；A8是Met，Nva，Leu，Val，Ile，或Nle；A11是Leu或Cha；A15是Leu或Cha；A16是Asn或Aib；A18是Met，Aib，或Nle；A21是Val；A27是Lys，Aib，Leu，hArg，或Cha；A31是Val，Nle，或Cha；A32是His；A33是Asn；A34是Phe，Tye，Amp，或Aib；R1是H；R2是H；以及R3是NH2。如果需要，A7和A11中至少一个是Cha并且A16，A19，和A34中至少一个是Aib；或者A24，A28，和A31中至少一个是Cha并且A16和A17中至少一个是Aib。在另一个亚组中，至少一个A1是Dap，A7是β-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的一种肽或其药学上可接受的盐：＊－Ｖａｌ－Ａ↓［３］－Ｇｌｕ－Ａ↓［５］－Ｇｌｎ－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ｈｉｓ－Ａｓｎ－Ａ↓［１１］－Ａ↓［１２］－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ａ↓［１５］－Ａ↓［１６］－Ａ↓［１７］－Ａ↓［１８］－Ａ↓［１９］－Ａｒｇ－Ａ↓［２１］－Ｇｌｕ－Ａ↓［２３］－Ａ↓［２４］－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ａ↓［２７］－Ａ↓［２８］－Ｇｌｎ－Ａ↓［３０］－Ａ↓［３１］－Ａ↓［３２］－Ａ↓［３３］－Ａ↓［３４］－Ｒ↓［３］，其中：Ａ↓［１］是Ｓｅｒ，Ａｌａ，或Ｄａｐ；Ａ↓［３］是Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，或Ａｉｂ；Ａ↓［５］是Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β－Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅ或ｐ－Ｘ－Ｐｈｅ，其中Ｘ是ＯＨ，一种卤素，或ＣＨ↓［３］；Ａ↓［７］是Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β－Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅ，或ｐ－Ｘ－Ｐｈｅ，其中Ｘ是ＯＨ，一种卤素，或ＣＨ↓［３］；Ａ↓［８］是Ｍｅｔ，Ｎｖａ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，或Ｎｌｅ；Ａ↓［１１］是Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β－Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅ，或ｐ－Ｘ－Ｐｈｅ，其中Ｘ是ＯＨ，一种卤素，或ＣＨ↓［３］；Ａ↓［１２］是Ｇｌｙ或Ａｉｂ；Ａ↓［１５］是Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β－Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅ，或ｐ－Ｘ－Ｐｈｅ，其中Ｘ是ＯＨ，一种卤素，或ＣＨ↓［３］；Ａ↓［１６］是Ｓｅｒ，Ａｓｎ，Ａｌａ，或Ａｉｂ；Ａ↓［１７］是Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，或Ａｉｂ；Ａ↓［１８］是Ｍｅｔ，Ｎｖａ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，Ｃｈａ，或Ａｉｂ；Ａ↓［１９］是Ｇｌｕ或Ａｉｂ；Ａ↓［２１］是Ｖａｌ，Ｃｈａ，或Ｍｅｔ；Ａ↓［２３］是Ｔｒｐ或Ｃｈａ；Ａ↓［２４］是Ｌｅｕ或Ｃｈａ；Ａ↓［２７］是Ｌｙｓ，Ａｉｂ，Ｌｅｕ，ｈＡｒｇ，Ｇｌｎ，或Ｃｈａ；Ａ↓［２８］是Ｌｅｕ或Ｃｈａ；Ａ↓［３０］是Ａｓｐ或Ｌｙｓ；Ａ↓［３１］是Ｖａｌ，Ｎｌｅ，Ｃｈａ，或缺失；Ａ↓［３２］是Ｈｉｓ或缺失；Ａ↓［３３］是Ａｓｎ或缺失；Ａ↓［３４］是Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ａｍｐ，Ａｉｂ，或缺失；每一个Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是Ｈ，Ｃ↓［１－１２］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基，Ｃ↓［７－２０］苯烷基，Ｃ↓［１１－２０］萘烷基，Ｃ↓［１－１２］羟烷基，Ｃ↓［２－１２］羟链烯基，Ｃ↓［７－２０］羟苯烷基，或Ｃ↓［１１－２０］羟萘烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中的一个且只有一个是ＣＯ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：董正欣，
申请(专利权)人：提议和科学执行公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]