本发明专利技术涉及预防性或治疗性治疗，以阻止血管形成（例如，血管生成），例如阻止肿瘤生长。本发明专利技术尤其涉及疫苗或药物，其包含完整的血管生成抑制素结合蛋白分子或其片段，其可用于产生针对血管生成抑制素结合蛋白的免疫应答。本发明专利技术还提供了特异针对完整血管生成抑制素结合蛋白分子或其片段的抗体，用于预防性或治疗性治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明多肽、疫苗及其用途 本专利技术涉及预防性或治疗性治疗，从而阻止血管形成，例如阻止肿瘤生长、视网膜疾病、动脉硬化症、子宫内膜异位症、类风湿性关节炎和炎症性病况。 预防性或治疗性治疗的一种形式是免疫接种。疫苗是源于造成疾病的病源或其成分的制品，其被给药以刺激免疫应答，这将保护人免于因该病源造成的疾病。治疗性(治疗)疫苗是在疾病发生后给予的，目的是要减轻或延缓疾病进程。预防性(预防)疫苗要防止一开始疾病的发生。例如，用在疫苗中的试剂可以是完全灭活的(失活)、活的减毒的(减弱的)病原生物或人造物。 疫苗通过刺激宿主免疫系统而特异产生抗主要靶位的抗体和/或免疫细胞(细胞毒性T细胞)来介导它们的效应。这些靶位被称为“抗原”。刺激针对靶抗原的免疫应答能导致通过免疫介导来破坏并消除存在于经免疫的宿主体内的病源。一旦被刺激，则免疫系统还会保持对以后由该靶向的病源造成的感染或疾病发生的监视。因此，疫苗是控制现存疾病并抑制其将来恶化或复发的有效的途径。 有各种方法来针对靶抗原来免疫接种。这些中的一些包括注射完整的蛋白质；对应于蛋白质片段的合成肽；和/或编码蛋白质的DNA/RNA序列。递送DNA和RNA的递送载体包括表达表达抗原以及其它免疫刺激剂，如细胞因子或生长因子的基因、裸DNA/RNA或重组质粒的改变了的病毒。 除了免疫接种，预防性或治疗性治疗可通过用治疗性抗体治疗宿主来实现，所述抗体产生在宿主外并特异针对感兴趣的抗原。 产生、分离和使用针对所需抗原或表位的抗体的方法对相关领域技术人员来说是公知的。例如，利用现有已知的标准方法可在合适的宿主动物(如，例如，小鼠、兔、或山羊)中产生抗体并将其用作粗抗血清或进行纯化，例如通过亲和纯化进行。所需特异性的抗体可另外利用公知的分子生物学方法产生，包括从重组抗体的分子文库中筛选，或将互补决定区(CDR)移植或改组到合适的框架区上。人抗体可选自重组文库和/或利用公知的分子生物学技术通过将非人抗体的CDR移植到人框架区上而产生。该抗体可用于治疗性治疗，例如含治疗性抗体的药物可被导入受试者中以调节受试者的免疫应答。例如，特异针对受试者抗原的治疗性抗体将刺激针对该抗原的免疫应答，由此诱导和/或促进免疫应答并帮助痊愈。 血管发生(vasculogenesis)就是干细胞分化成内皮细胞，内皮细胞接着形成血管。血管生成(angiogenesis)是从先已存在的血管形成血管。诸如血管形成、新血管化和血管化的术语涵盖了血管发生和血管生成。 血管生成(血管形成的一个例子)是通过从预先存在的血管萌发过程来形成新的毛细管血管，其在发育期间以及在大量生理和病理情况中发生(Folkman，1995，Nature Medicine，127-31)。通过血管生成的过程形成新血管涉及一系列复杂的事件，包括内皮细胞增殖、迁移、相互作用和粘附以形成索状组织和管，并最终成熟。生理上，血管生成是组织生长、伤口愈合、和女性生殖功能之必需，并且是如视网膜疾病、动脉硬化症、子宫内膜异位症、类风湿性关节炎和炎症性病况的病理过程的组成部分。可是，许多对血管生成的长期兴趣来自于以下观念，即要使实体肿瘤生长超过关键大小，它们必须从周围基质补充内皮细胞以形成它们自己的内生微循环。为了促进新血管化，肿瘤释放各种因子刺激内皮细胞增殖和迁移。这些因子包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、白细胞介素-8(IL-8)胎盘生长因子、和胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(源于血小板的内皮细胞生长因子；Relf等，1997，Cancer Research，57963-9)。因此，已有许多工作致力于找到干扰这些信号传递途径并由此阻断肿瘤血管生成的分子。 与传统溶瘤细胞疗法相比，靶向血管生成具有几个潜在优势。这些中最突出的是所有实体肿瘤都是血管生成依赖性的；靶内皮细胞容易为治疗所接近；而且它们是遗传稳定的并较不倾向于产生对治疗的耐受性。靶向癌细胞表达的蛋白质的显著优势之一是遗传可变性和迅速的细胞生长和分裂造成的大的选择压力，其经常使这些药物失效，这归因于耐受性机制和其他途径的产生和利用。 血管生成的抑制也对糖尿病性视网膜病变和黄斑变性展现出早期的前景，所述疾病都由眼血管过度生长造成。在这些病症中，血管干扰眼中正常的结构，或使光线不能到达眼后部。新血管本身就是原发病理情况，而且阻止血管生长可防止失明。 大量天然产生的血管生成抑制剂被鉴定出来了，如血管生成抑制素(angiostatin)(血纤维蛋白溶酶原的38kDa蛋白水解片段)、抗血管生成的抗凝血酶III、内皮抑制素(胶原蛋白XVIII片段)、干扰素α/β/γ、促乳激素16kDa片段和凝血栓蛋白-1(TSP-1)，其在体外和体内模型中显示出各种程度的效果。这些抑制剂靶向内皮细胞并抑制血管生成。例如，观察到的血管生成抑制素的抑制不依赖于刺激内皮细胞的是何血管生成因子(Eriksson等，2003 FEBS Letts.53619-24)。这与诸如结合VEGF或抑制VEGF-受体激酶活性的低分子量化合物的抗体的试剂相反。大多数肿瘤表达各种血管生成因子，这显示靶向单一血管生成途径不足以抑制肿瘤扩展。因而，直接靶向于内皮细胞的疗法具有绕开由数种源于肿瘤的因子控制的血管生成问题的能力。可是，在另一方面，该疗法必须应对能特异靶向涉及在新血管化的过程中的血管内皮细胞、而同时不靶向成熟血管的问题。 被称为血管生成抑制素结合蛋白(angiomotin)的80kDa分子(“p80-血管生成抑制素结合蛋白”)由于其结合血管生成抑制剂——血管生成抑制素的能力而被鉴定出来(Troyanovsky等，2001，J.Cell.Biol.1521247-1254；WO 99/66038)。p80-血管生成抑制素结合蛋白属于新的蛋白质家族，其有两个额外的成员——血管生成抑制素结合蛋白样蛋白1(Amot1)和2(Amot2)。这些蛋白质的特征在于保守的卷曲-卷曲结构域和C末端PDZ结合基序(Nishimura等，2002，J.Biol.Chem.2775583-5587；Bratt等，2002，Gene，29869-77)。p80-血管生成抑制素结合蛋白区别于其相关蛋白质，在于它含细胞外血管生成抑制素结合结构域。P80-血管生成抑制素结合蛋白主要在内皮细胞中表达并介导血管生成抑制素对体外内皮细胞迁移和管形成的抑制效应(Troyanovsky等，2001，J.Cell.Biol.1521247-1254)。在小鼠主动脉内皮(MAE)细胞中表达p80-血管生成抑制素结合蛋白能增加对化学趋化因子的迁移性应答(Troyanovsky等，2001，J.Cell.Biol.1521247-1254)。在迁移中起的作用被小鼠p80-血管生成抑制素结合蛋白敲除实验的发现所强化，其中约有70％的敲除小鼠在胚胎期第7-8天死亡，这归因于前内脏内胚层的迁移缺陷(Shimono和Behringer，2003，Current Biology，13613-7)。 在原代细胞以及细胞系中实时PCR分析p80-血管生成抑制素结合蛋白的表达模式表明，血管生成抑制素结合蛋白在内皮细胞中优势表达。p80-血管生成抑制素结合蛋白的体内图谱本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于调节血管生成和／或肿瘤形成的分离或重组的ｐ１３０－血管生成抑制素结合蛋白多肽。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉斯霍姆格伦，
申请(专利权)人：生物发明国际公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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