治疗前列腺肥大的氮杂甾族化合物的制备方法技术

用于治疗和预防前列腺肥大的式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐和酯：＆（基中Ｒ＋［１］是氢原子，未取代的烷基，芳基取代的烷基或杂环基取代的烷基；Ｒ＋［２］是芳基取代的烷基，杂环基取代的烷基或二芳基氨基；Ｒ＋［３］是氢原子，未取代的烷基，芳基取代的烷基或具有３至６个碳原子的链烯基，以及由α－β和γ－δ表示的每个键是碳－碳单键或碳－碳双键）；本发明专利技术还提供了它们的制备方法。?（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它们的制备及应用的制作方法
本专利技术涉及一系列新的、用来治疗和预防前列腺肥大的氮杂甾族化合物，并提供了使用方法和用它们制得的组合物，以及它们的制备方法。虽然已经指出抑制睾丸激素5α-还原酶活性的化合物可以用来治疗和预防前列腺肥大，并且USP4，179，453和4，760，071公开了一些具有这类活性，因此可用于此目的的化合物，但是，现有的治疗前列腺肥大的方法是很有限的。在这些化合物之中，活性最大，且确信是与本专利技术化合物最接近的化合物是式(A)化合物 (A)其中R′和R″都表示乙基(化合物A1)，或R′表示氢原子和R″表示叔丁基(化合物A2)。尽管这些化合物的确具有有效的活性，但还需要开发具有更大活性的化合物。现在我们公开了在氮杂甾族化合物骨架的17-位上具有某些特定氨基甲酰基取代基的化合物，它们具有优异的5α-还原酶抑制活性，因此可用于上文提及的一类治疗和预防。因此本专利技术的目的是提供一系列新的、可用于治疗和预防前列腺肥大的氮杂甾族化合物。本专利技术进一步的和更具体的目的是提供一系列新的、在治疗和预防前列腺肥大时具有更好活性的氮杂甾族化合物。本专利技术的化合物是具有式(Ⅰ)结构的氮杂甾族化合物及其药学上可接受的盐和酯 (Ⅰ)其中R1表示氢原子、具有1至6个碳原子的未取代烷基，或者具有1至6个碳原子的、由至少一个选自下文定义的芳基、下文定义的杂环芳基、羧基或羟基基团的取代基所取代的烷基;R2表示具有1至6个碳原子的、由至少一个选自下文定义的芳基和杂环芳基基团的取代基所取代的烷基，和它们也可以是未取代的或者是由至少一个选自羧基和羟基基团的附加取代基取代的。或者表示二芳基氨基基团;R3表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基，由至少一个选自下文定义的芳基、羧基和羟基基团的取代基取代的、具有1至6个碳原子的烷基，或者表示具有3至6个碳原子的链烯基;每个用α-β和γ-δ表示的键是碳-碳单键(-CH2-CH2-)或碳-碳双键(-CH＝CH-);所说的芳基基团是具有6至10个碳原子的碳环芳基基团，它们是未取代的或者是由至少一个选自具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有2至7个碳原子的烷氧羰基羟基、卤原子和式-NHR8基团，其中R8表示具有1至5个碳原子的脂肪族羧酰基的取代基所取代的;所说的杂环芳基基团具有5或6个环原子，其中的1至3个是选自氮、氧和硫的杂原子，它们是未取代的或是由至少一个选自具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基和卤原子的取代基所取代的。本专利技术还提供了治疗和预防前列腺肥大的组合物，在与载体或稀释剂形成混合物的形式中该组合物至少包括一种有效量的活性化合物，其中的活性化合物至少是式(Ⅰ)的一种化合物或其药学上可接受的盐或酯。本专利技术还进一步提供了治疗前列腺肥大的方法，它包括对动物，优选的是可以是人类的哺乳动物，施用至少一种活性化合物，其中的活性化合物至少是式(Ⅰ)的一种化合物或其药学上可接受的盐或酯。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法，它们将在下文更详细地予以叙述。在式(Ⅰ)化合物中，其中的R1表示具有1至6个碳原子的烷基，它可以是具有1至6个碳原子的直链或支链的基团，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基基团。在这些基团之中，优选具有1至4个碳原子的那些烷基，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基基团，更优选的是甲基和乙基基团，最优选的是甲基。烷基可以是未取代的或可以是被至少一个取代基取代的，优选一个或两个取代基，取代基选自上文定义并在下文举例的芳基、上文定义并在下文举例的杂环芳基、羧基和羟基基团。这些芳基基团的实例包括苯基和萘基(1-或2-萘基基团)，它们是未取代的或被一个或多个，优选1至3个，更优选的是1或2个下述基团取代的具有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基，其中甲基和乙基是优选的，甲基是最优选的;具有1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和异己氧基，其中甲氧基和乙氧基是优选的，甲氧基是最优选的;卤原子，例如氟、氯、溴或碘原子，其中氟和氯原子是优选的;烷氧羰基基团，具有2至7个碳原子，优选2至5个碳原子(即烷氧部分本身有1至6个，优选1至4个碳原子)，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基和异己氧羰基，其中甲氧羰基和乙氧羰基是优选的;式-NHR8基团，其中R8表示具有1至5个碳原子的脂族羧酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基基团，其中甲酰基和乙酰基是优选的;以及羟基基团。取代和未取代的芳基基团的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-，3-和4-甲苯基、2-，3-和4-甲氧基苯基、2-，3-和4-乙苯基、2-，3-和4-乙氧基苯基、2-，3-和4-氯苯基、2-，3-和4-氟苯基、2-，3-和4-羟基苯基、2-，3-和4-乙酰氨基苯基和2，3-和4-甲酰氨基苯基基团。当R1上的取代基是杂环基时，它具有5或6个环原子，其中有1至3个是选自氮、氧和硫的杂原子，该杂环基可以是未取代的或是被至少一个选自具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基和卤原子的取代基所取代的，所有这些基团如上文所列举。当有三个杂原子时，优选的是至少有一个(更优选的是二个)应该是氮原子以及一个或二个是氮、氧或硫原子(以及，在有二个的时候，它们可以相同或不同)。当有两个杂原子时，可以相同或不同，并选自氮、氧和硫原子;但更优选的是一个氮原子或氧原子，而另一个是氮、氧或硫原子。这些基团可以是未取代的或者是被至少一个(优选1至3个)上文定义的取代基所取代的。未取代基团的实例包括呋喃基(2-或3-)、噻吩基(2-或3-)、吡啶基(2-、3-或4-)、吡咯基(2-或3-)、咪唑基(2-、4-或5-)、噻唑基(2-、4-或5-)、异噻唑基(3-、4-或5-)、恶唑基(2-、4-或5-)、异恶唑基(3-、4-或5-、吡嗪基(2-、或3-、)、嘧啶基(2-、4-、5-或6-)和哒嗪基(3-、4-、5-或6-)基团，其中优选的是呋喃基和噻吩基，特别是噻吩基。当R2表示取代烷基时，其烷基部分可以是上文对R1所列举的任何一个烷基基团，该基团必须是被至少一个，优选由1至5个(取决于可取代的位置)，更优选的是1至3个，最优选的是1或2个取代基所取代的，这些应该包括至少有一个选自芳基或杂环芳基的取代基，它们均如上文对R1表示的基团上的取代基所列举的基团，并且可以选择性地含有附加的羧基或羟基取代基。当R2表示二芳氨基基团时，二个烷基部分可以相同或不同，如上文对R1上的芳基取代基所列举的。优选的此类基团是二苯氨基。R3可表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基，被至少一个芳基、羧基或羟基基团取代的、具有1至6个碳原子的取代烷基，在此种情况下，它们均如上文所列举的，由R1表示的类似基团。另外，它可表示链烯基。当R3表示链烯基基团时，它具本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法：＊＊＊，（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］表示氢原子、具有１至６个碳原子的未取代烷基，或者具有１至６个碳原子的、由至少一个选自下文定义的芳基、下文定义的杂环芳基、羧基和羟基基团的取代基所 取代的烷基；Ｒ↑［２］表示具有１至６个碳原子的、由至少一个选自下文定义的芳基和杂环芳基基团的取代基所取代的烷基，和可以是未取代的或者是由至少一个选自羧基和羟基基团的附加取代基取代的烷基，或者表示二芳基氨基基团；Ｒ↑［３］表示氢原 子，具有１至６个碳原子和未取代烷基，由至少一个选自下文定义的芳基、羧基和羟基基团的取代基取代的、具有１至６个碳原子的烷基，或者表示具有３至６个碳原子的链烯基；每个由α－β和γ－δ表示的键是碳－碳单键或碳－碳双键；所说的芳基基团是 具有６至１０个碳原子的碳环芳基基团，它们是未取代的或者是由至少一个选自具有１至６个碳原子的烷基、具有１至６个碳原子的烷氧基、具有２至７个碳原子的烷氧羰基、羟基、卤原子和式－ＮＨＲ↑［２］基团，其中Ｒ↑［２］表示具有１至５个碳原子的脂肪族 羧酰基的取代基所取代的；所说的杂环芳基基团具有５或６个环原子，其中的１至３个是选自氮、氧和硫的杂原子，它们是未取代的或是由至少一个选自具有１至６个碳原子的烷基、具有１至６个碳原子的烷氧基和卤原子的取代基所取代的；该方法包括下述步 骤：（ａ）使式（Ⅱ）的氨基化合物：＊＊＊，（Ⅱ）（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上文定义）与式（Ⅲ）的氮杂甾族化合物的衍生物反应：＊＊＊，（Ⅲ）其中Ｗ和Ｗ＇一起表示式（Ⅳ）基团；＊＊＊，（Ⅳ）或表示式（ＩＶ↓［ａ］ ）基团：＊＊＊，（ＩＶ↓［ａ］）（其中α－β，γ－δ和Ｒ↑［３］如上文定义，Ｍｅ为甲基）；（ｂ）、当Ｗ和Ｗ＇一起表示式（ＩＶ↓［ａ］）基团时，将步骤（ａ）得到的化合物氧化使所说的基团转化成式（ＩＶｂ）基团：＊＊＊，（ＩＶｂ） 并将得到的化合物与式Ⅴ化合物反应：ＮＨ↓［２］Ｒ↑［３］，（Ⅴ）（其中Ｒ↑［３］如上文定义）把该基团转化成式（Ⅳ）基团；（ｃ）如果需要，把Ｒ↑［３］表示的基团转化成任何其它此类基团；（ｄ）如果需要，把α－β表示的碳－碳单 键转化成碳－碳双键；（ｅ）如果需要，在反应的任一阶段使化合物成盐或酯化。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小岛孝一，藏田等司，掘越大能，滨田孝和，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]