一种植物甾醇－β－D－葡萄糖苷或／和植物甾烷醇－β－D－葡萄糖苷类化合物的合成方法技术

一种植物甾醇或／和植物甾烷醇－β－Ｄ－葡萄糖苷类化合物的合成方法。首先是将植物甾醇或／和植物甾烷醇粗品进行重结晶纯化得到晶体；再将该晶体与多取代－Ｄ－葡萄糖三氯乙烯亚胺酯在路易氏酸催化剂存在下进行糖苷化反应，再脱去保护基生成植物甾醇或／和植物甾烷醇－β－Ｄ－葡萄糖苷类化合物。该方法具有反应条件温和、操作简便、合成路线经济、立体选择性高等优点，是一个适宜于工业化生产的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有生理活性的植物甾醇或/和植物甾烷醇衍生物的合成方法，具体地说是一种植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。更值得关注的是，植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷也同样存在于许多中药材中，如人参、刺五加、胡萝卜子、荠尼等；其中药理作用较为显著的为β-谷甾醇-β-D-葡萄糖苷(β-sitosterol glucoside，简称BSSG)，又称胡萝卜甾醇，刺五加甙A。经动物实验和人体实验研究已经证实，β-谷甾醇(BSS)及其葡萄糖苷具有消炎、退热、抗肿瘤和调节免疫等功效。植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷可从经提炼完豆油的大豆残渣中分离，但除含量很低以外，往往与植物甾醇或/和植物甾烷醇混杂在一起。此外目前尚无合成制备方面的文献报道，因此寻找一种可以工业化生产植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的方法。是个很有意义的科研项目。本专利技术是提供一种植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。是以植物甾醇或/和植物甾烷醇和糖基配体多取代基-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯为原料，经过糖苷化反应和脱保护基反应制得植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。该方法的反应条件温和，操作简便，收率高，纯度高，成本低，是适宜于工业化生产的方法。本专利技术合成方法中的原料植物甾醇及植物甾烷醇的结构式如下 (植物甾醇) (植物甾烷醇)在植物甾醇式中，R1＝ 时，其化学名依次为豆甾醇，β-谷甾醇，菜子甾醇，菜油甾醇。在植物甾烷醇式中，R1＝ 时，其化学名依次为豆甾烷醇，β-谷甾烷醇，菜子甾烷醇，菜油甾烷醇。由上述植物甾醇及植物甾烷醇结构式显示，两者具有很大的相似性。仅在C5和C6之间植物甾醇为C＝C，而植物甾烷醇为C-C，在自然界植物中两者也是广泛的同时存在，且很难分离，通常得到的都是二者的混合物。而且植物甾醇可以是菜子甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、β-谷甾醇中的一种或一种以上的混合物，植物甾烷醇可以是菜子甾烷醇、豆甾烷醇、菜油甾烷醇、β-谷甾烷醇中的一种或一种以上的混合物，并随着大豆的来源不同而有所改变。又本专利技术合成方法的关键反应是在C3位置上的OH基起糖苷化反应，因此不论是单独各别或者是混合物都能进行糖苷化反应。为了便于对下列反应式的表示，以植物甾醇为例列出，而其余的反应式也类似，不再累赘。本专利技术合成方法可用如下反应式表示(以植物甾醇为例) 式中R1为 R2为氢、1-10个碳的酰基，苯甲酰基、卤素(如F、Cl、Br、I)取代的苯甲酰基、苄基、卤素(如F、Cl、Br、I)取代的苄基、烷基硅基等。本专利技术合成方法是首先将植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品通过重结晶纯化为晶体，其收率可达95％；再由D-葡萄糖(I)经过三步反应(I→II→III→IV)合成糖基配体，即多取代-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)收率为70％，以糖基配体IV和植物甾醇或/和植物甾烷醇晶体为原料，在路易斯酸催化剂的催化下进行糖苷化反应，生成多取代的植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物(V)，收率80～95％；再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物(VI)，收率85～95％。本专利技术合成方法包括以下步骤1、植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品的重结晶纯化将植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品通过溶剂重结晶纯化。粗品在溶剂中加热使之溶解，室温放置0.5-72小时，即折出白色针状晶体。溶剂可以选自脂肪醇(C1～C5)、脂肪烃(如石油醚、戊烷、己烷、环己烷)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、脂肪酮(如丙酮、丁酮、环己酮)、醚类(如乙醚、四氢呋喃、正丁醚)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺)、氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酰乙酸乙酯)等中的一种或一种以上的混合物。物料与溶剂之比为1克∶5-30毫升。2、全取代葡萄糖(II)的合成葡萄糖(I)和取代物(其取代基为R2，例如苯甲酰氯)在溶剂中进行反应，再加入淬灭剂甲醇，定量生成化合物(II)。溶剂可以是吡啶，二氯甲烷或三氯甲烷等，化合物(I)和取代物以及淬灭剂的摩尔比是1∶3.0-7.0∶6.0-8.0，反应温度是20-40℃，反应时间是8-24小时。反应结束后按常规方法处理。合成方法参照J.Amer.Chem.Soc；72；1950；2200-2204。3、葡萄糖异头碳(III)的合成化合物(II)在DMF中和冰醋酸以及水合肼反应，生成化合物(III)。化合物(II)∶冰醋酸∶水合肼＝1∶1-6∶1-5；反应温度是-10-30℃，反应时间是1-6小时。反应体系采用乙酸乙酯稀释，用食盐水、稀盐酸溶液、碳酸氢钠溶液洗涤、干燥；过滤、浓缩、柱层析；反应收率为65-75％。合成方法参照Petersen，Lars et al.，J.org.chem；EN；66；19；2001；6268-62754、多取代-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)的合成化合物(III)和三氯乙腈、催化剂在溶剂中于惰性气体保护下反应生成化合物(IV)。催化剂是1，8-二氮杂二环-7-十一烯(DBU)或无水碳酸钾，化合物(III)和三氯乙腈、催化剂的摩尔比为1∶1.4-1.8∶0.03-0.08，惰性保护气体是氮气或氩气，反应温度是0-25℃，溶剂是无水二氯甲烷或无水三氯甲烷，反应时间是1.0-3.0小时。纯化产物较好的方法是用短硅胶柱过滤，过滤用的吸附剂是硅胶，硅胶与产物的重量比为4-1∶1，硅胶的粒度是40-60μm，反应收率为88-96％。合成方法参照Du，Yuguo et al.，J.Chem.Soc.perkin Trans.I；EN；23；2001；3122-3127。5、多取代的植物甾醇或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物(V)合成由植物甾醇或/和植物甾烷醇晶体，多取代-D-葡萄糖三氯乙烯亚胺酯(IV)，路易氏酸催化剂和脱水剂在惰气体保护下，在溶剂中进行糖苷化反应生成多取代的植物甾烷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物(V)，反应结束时，也可加入淬灭剂终止反应，在糖苷化反应中，反应温度是-78-40℃，反应时间是0.5-24小时；化合物(V)，植物甾醇或/和植物甾烷醇，路易斯酸催化剂和淬灭剂的摩尔比为1∶0.8-2.5∶0.01-0.5∶0-0.5，反应溶剂用量是1摩尔化合物(IV)用10-40升溶剂。反应溶剂为脂肪醇(C1～C5)、脂肪烃(如石油醚、戊烷、己烷、环己烷)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、脂肪酮(如丙酮、丁酮、环己酮)、醚类(如乙醚、四氢呋喃、正丁醚)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺)、氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯)等中的一种或一种以上的混合物。路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺三烷基硅酯或高氯酸等。在反应中加入脱水剂，可使反应更为完全，脱水剂为无水的无机盐或分子筛，如无水NaCl、无水MgCl2、无水CaCO3、无水MgSO4、3-5A分子筛等。化合物(IV)的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶1-300克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种植物甾醇或／和植物甾烷醇－β－Ｄ－葡萄糖苷类化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤： １）．植物甾醇或／和植物甾烷醇粗品的重结晶纯化得晶体； ２）．由植物甾醇或／和植物甾烷醇晶体，多取代－Ｄ－葡萄糖三氯乙烯亚胺酯（化合物（Ⅳ）），路易氏酸催化剂和脱水剂在惰性气体保护下，在溶剂中进行糖苷化反应生成多取代的植物甾醇或／和植物甾烷醇－β－Ｄ－葡萄糖苷类化合物（化合物（Ⅴ）），反应结束时，也可加入淬灭剂终止反应，化合物Ⅴ中Ｒ↑［１］为 ＊＊＊ 多取代的取代基Ｒ↑［２］为氢、１－１０个碳的酰基，苯甲酰基、卤素Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ取代的苯甲酰基、苄基、卤素Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ取代的苄基、烷基硅基； 在糖苷化反应中，反应温度是－７８－４０℃，反应时间是０．５－２４小时；化合物（Ⅳ），植物甾醇或／和植物甾烷醇，路易斯酸催化剂和淬灭剂的摩尔比为１∶０．８－２．５∶０．０１－０．５∶０－０．５，化合物（Ⅳ）的摩尔和脱水剂的重量比为１摩尔∶１－３００克，反应溶剂用量是１摩尔化合物（Ⅳ）用１０－４０升溶剂； ３）．化合物（Ⅴ）和碱在极性溶剂中，进行脱保护基反应生成植物甾醇或／和植物甾烷醇－β－Ｄ－葡萄糖苷化合物（Ⅵ），在脱保护基反应中，化合物（Ⅴ）与碱的摩尔比为１∶０．１－６，反应温度是２０－６０℃，反应时间是１－１０小时，极性溶剂用量是１摩尔化合物（Ⅴ）用１０－３０升溶剂。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：惠永正，刘俊耀，何亚楠，
申请(专利权)人：上海药谷药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]