一系列β－（Ｅ）－肉桂醇糖苷（Ｒｏｓａｖｉｎ衍生物）的合成方法，是由肉桂醇与不同种类糖基三氯乙酰亚胺酯进行糖苷化反应，再脱去保护基，即得β－（Ｅ）－肉桂醇糖苷。该方法原料便宜易得，反应条件温和，所得产物纯度高，未有文献报道，因此本发明专利技术合成方法是一个新的人工合成肉桂醇糖苷的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列的肉桂醇糖苷(Rosavin衍生物)的合成方法
技术介绍
玫瑰红景天(Rhodiola rosea L.)，亦称"蔷薇红景天"，景天科 (Crassulaceae)红景天属(Rhodiola L.)，多年生草本或亚灌木植物。约70cm 高，花呈黄色，药用其根及根茎。主要生长在欧洲和亚洲的海拔约1000-5000米 的干旱沙地和高海拔山区，因其新切割的根茎会散发出类似于玫瑰的芳香而得 名。玫瑰红景天以其具有消除疲劳、抗缺氧、抗忧郁、抗微波辐射和延缓衰老等 功效而闻名，是一种传统草药，素有"高原人参"之称。药理实验研究证实，玫 瑰红景天的主要活性成分为红景天苷(salidroside)和三种它特有的肉桂醇苷 rosavins (rosavin, rosin和rosarin)。国外现将玫瑰红景天的提取物作为一 种精神刺激剂(psychostimulant)及保健品，主要用于抗疲劳、抗缺氧、缓解 压力、提高工作效率和治疗神经系统的功能型疾病，如抑郁症(expression)。目前市场上的rosavins产品均为天然植物的提取物，尚未见有关rosavins 的化学合成报道。已有文献报道由植物细胞培养获取rosavins,但成本较高， 不适于大批量生产。从药理研究方面考虑，我们对rosavin和其类似物进行了化 _一学合成的尝试。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成系列肉桂醇糖苷化合物(Rosavins类似物) 的合成方法，该方法得到的产物纯度高，反应条件温和，操作简便。本专利技术的方法可以用下述的反应式表示-<formula>formula see original document page 5</formula>结构式中R; 为C2-C6的垸基取代酰基、苯甲酰基或苄基。 本专利技术的合成方法是肉桂醇(A)和糖基给体(B1 B10)，在分子筛存在和 路易斯酸的催化作用下，生成化合物(C1 C10)，经柱层析或重结晶纯化后， 然后脱去保护基，经重结晶或者柱层析后，得到高纯度的成品。 本专利技术的合成方法，以糖基给体为原料，包括如下步骤NH2、在有机溶剂中和惰性气体保护下，结构式为 s的糖基给体(Bl B10)和结构式为HO^^^肉桂醇(A)在路易斯酸的催化作用下，于-20_40 'C下进行糖苷化反应，反应0.5-4.5小时。反应中需要加入分子筛、催化剂，使 反应更为完全。反应结束时加入淬灭剂终止反应。溶剂浓縮，常规处理后得结构式为A 的全保护化合物(C1 C10)。其中肉桂醇(A)、糖基给体(B)和路易斯酸催化剂的摩尔比是1 : 0.8-5.0 :o.oi-i.o，较好的是i : 1.05-1.8 : 0.0l-o.2。路易斯酸催化剂是<:3-0>的碘代酰胺、C,-C6的氟代烃基磺酸、C2-C8的硅基氟代烃基磺酸酯、C,-C6的氟代烃基磺酸银、 三氟化硼-乙醚络合物或它们的混合物，例如N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、 N-碘代 丁二酰亚胺(NIS)-三氟甲磺酸银(AgOTf)混合物、N-碘代丁二酰亚胺(NIS) -三氟甲磺酸(TfOH)混合物、三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅基 酯(TMSOTf)等，较好的是三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅基酯 (TMSOTf)和三氟化硼-乙醚络合物。化合物(D)和分子筛的重量比为1 : 1.0-7.0， 分子筛较好的是4A、 5A球形分子筛的粉末。反应溶剂是Cw的氯代烷烃、二氧 六环或甲苯，较好的是二氯甲垸或三氯甲烷，溶剂用量是lmol化合物(V)用 10-40升溶剂。反应温度是-78—40°C，较好的是-35-25t:。反应时间是0.2—4小 时，较好的是1.0-2.0小时。反应温度是-35—25°C，反应时间是0.5-4.5小时。惰 性保护气体是氮气、氩气或氦气。反应结束时加入弱碱淬灭反应，弱碱是三甲胺、 三乙胺，促进剂与弱碱的摩尔比是l : 1-3，较好的是l : 1-1.2。产物用柱层析纯化，柱层析用的填充剂是硅胶，氧化铝或大孔树脂等，较佳 是硅胶，硅胶与产物的重量比为20-10 : 1，硅胶的粒度较好的是300-400目，洗 脱用的溶剂是石油醚、二氯甲垸、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇或环己垸中一种或 一种以上的混合物。反应的收率为70-80%。3、上述的生成的全保护产物(C)和一价碱金属化物的水溶液在极性溶剂 中进行脱保护基反应，生成最终成品。 一价碱金属化物是氢氧化钠、甲醇钠、 氢氧化钾或氢氧化锂，其水溶液的重量百分比浓度较好的是25-50%，化合物(C) 和一价碱金属化物的摩尔比是1 : 4-10。极性溶剂是四氢呋喃、二氯甲院、甲醇、 乙醇、水中的一种或一种以上的混合物，溶剂用量是lmol全保护化合物(C) 用10-30升溶剂。反应温度是40-10(TC。反应时间是10-18小时。反应产物经重 结晶，可得到高纯度的最终产物，重结晶纯化所用的溶剂是三氯甲垸、d-C4的 烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、水中一种或一种以上的混合物。反应的收率为80-90 %。通以下述实施例将有助于理解本专利技术，但不限制本专利技术的内容。NH实施例1糖基给体 3 (B)的合成BzO、1) 2，3,4，5-四-0-苯甲酰基吡喃葡萄糖亚胺酯 (ZQBz "、的合 成室温下，向带有机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入170ml 二氯甲垸，开 始搅拌。加入葡萄糖四苯甲酸酯(34g， 0.057mol),搅拌至固体完全溶解，。加 入的三氯乙腈(10m1，0. 09mol)，然后用针筒加入DBU(l，8-二氮杂二环-7-"I^一烯)，(0. 68ml， 0. 0046mol) 。 TLC监测反应进程，反应完毕，快速过柱纯化。2) 2, 3, 4-三-0-苯甲酰基--D■-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(1) 6'-0-Tr-2'， 3'， 4'-三-苯甲酰基-葡萄吡喃糖亚胺酯的合成a) 6-0-三苯基甲基-葡萄糖的合成取D-葡萄糖(180. 16g， 1.0mol)溶解于吡啶(1800ml)中，加入TrCl(362g, L3mo1)和D,(1.833g , 0.015mol)' 80°C搅拌过夜，TLC (乙酸乙酯:甲醇 =8: 1)检测反应完全，直接用于下步反应。b) 1， 2， 3， 4-四-0-苯甲酰基-6 -0-三苯基甲基-D-吡喃葡萄糖的合成a)溶液在冰水浴下，滴加苯甲酰氯(521ml)，室温搅拌过夜，TLC (石油醚 乙酸乙酯=4: 1)检测反应完全，滴加甲醇(140. 86ml)淬灭反应，用乙酸乙酯 (4000ml)稀释，依次用3% HC1溶液(1500ml*4)、饱和NaHC03溶液(1500ml*l)、 饱和食盐水(1500ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色糖浆状产 物约900g。。c) 1， 2， 3， 4-四-0-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖的合成取b) (900g)溶于二氯甲烷(2000ml)，加入甲醇(1000ml),加对甲苯磺酸 调节反应液pH至2，室温搅拌过夜，TLC (石油醚乙酸乙酯=4: 1)检测反应 完全，加入三乙胺调节反应液pH至7，浓縮，柱层析(洗脱剂石油醚乙酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｒｏｓａｖｉｎｓ类化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤： （ａ）由肉桂醇（化合物Ａ）、糖基三氯乙酰亚胺酯（化合物Ｂ１～Ｂ１０）、三甲基硅基三氟甲磺酸酯和分子筛在惰性气体保护下，在溶剂中进行糖苷化反应生成保护基保护的肉桂醇糖苷化合 物（化合物Ｃ１～Ｃ１０），在糖苷化反应中，化合物（Ａ）、化合物（Ｂ１～Ｂ１０）和三甲基硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比是１∶１．０５－１．８∶０．０１－０．２，化合物（Ａ）和分子筛的重量比为１∶２．０－４．０，反应温度是－３５－２５℃，反应时间是０．５－４．５小时，反应溶剂用量是１ｍｏｌ化合物（Ａ）用４－１２升溶剂，反应结束时加入弱碱淬灭反应，产物（化合物Ｃ１～Ｃ１０）用柱层析或重结晶纯化； （ｂ）化合物Ｃ１～Ｃ１０和一价碱金属化物在极性溶剂中进行脱保护基反应生成肉桂醇糖苷（化 合物Ｄ１～Ｄ１０），在脱保护基反应中，化合物Ｃ１～Ｃ１０和一价碱金属化物的摩尔比是１∶４－１０，反应温度是２０－５０℃，反应时间是４－１０小时，极性溶剂的用量是１ｍｏｌ化合物Ｃ１～Ｃ１０用１０－３０升溶剂，生成的肉桂醇糖苷经柱层析、重结晶纯化。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：惠永正，杨志奇，王爱玲，
申请(专利权)人：上海药谷药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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