一种哮喘病治疗药物环索奈德的新的制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种药用级环索奈德的新的制备方法，该方法的特征在于，用原料式（Ⅱ）所示的化合物在催化剂的作用下与环己基甲醛进行醛交换反应，能最大限度的获得特定差向异构体（Ｒ），即环索奈德。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备环索奈德(I)的方法。式I所示环索奈德的结构 在这里，制备环索奈德是采用式(II)作为起始原料分散于溶剂中，在催化剂的作用下，与环己基甲醛发生醛交换而得到。式II所示的起始原料的结构 其中，R表示C1-C12的直链、支链烃，或C3-C5的环烷烃。
技术介绍
环索奈德是一种新型、非卤化的吸入剂型糖皮质激素，它在哮喘病的治疗中显示出比现有治疗药更好的治疗效果和更低的副作用。在环索奈德的结构中，C22的手性碳为R型，构成抗哮喘作用的最关键的活性基团。DE-4129535在1992年公开了环索奈德的化学结构及其一种制备方法，其反应如下 以上反应采用16α-羟基泼尼松龙与异丁酸酐发生酯化反应得到三酯；三酯在含13％HCL气体的二氧六环中水解，同时用高氯酸作催化剂下与环己基甲醛反应7天7夜，得到环索奈德差向异构体的比值相等的消旋体(R/S＝50/50)，需用HPLC柱拆分，工艺繁琐，反应周期长，所得到环索奈德R型(I)收率低(约20％)，价格昂贵。另外，WO02/38584在2002年公开了另一种制备方法，其反应如下 该方法是用C22位上接两个相同基团(甲基)的缩酮为起始原料，对C21位的羟基进行酯化，再用环己基甲醛取代C22的缩酮，得到的C22环己基缩醛(环索奈德)混旋体。该专利公开的差向异构体的比值R/S＝97.8/2.2，不符合药用的标准。所以，WO02/38584也在说明书中阐明在反应的基础上，要得到更高R/S的差向异构体的比值，需要经HPLC制备柱拆分(拆分方法DE-4129535已经公开)或溶剂重结晶拆分(拆分方法WO98/09982已经公开)的步骤，才能达到。归纳以上两种制备方法可以看出，第一种方法工艺繁琐，所得到环索奈德R型的成本高、收率低、产品价格昂贵，不适应工业化生产。第二种方法所公开产品的差向异构体的比例(R/S＝97.8/2.2)不符合药用的标准。本专利技术人根据有机反应机理，经过反复实验，重点针对该反应的不对称合成能最大限度的获得特定差向异构体(R)，提出了用式(II)所示的缩醛为原料，用环己基甲醛对C22烃基缩醛进行醛交换反应，得到C22环己基缩醛(即环索奈德)，其差向异构体比值为R/S≥98.5/1.5，完全符合药用标准。反应式如下
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种药用级的环索奈德新的制备方法，该方法的特征在于使原料(II)分散于溶剂中，在催化剂的作用下与环己基甲醛进行醛交换反应，能最大限度的获得特定差向异构体(R)，即环索奈德。II所示的原料结构 其中，R表示C1-C12的直链、支链烃，或C3-C5的环烷烃。式(II)的原料来源简便，可由16α羟基-泼尼松龙(可先与异丁酸酐发生酯化反应)，再与醛RCHO(R＝C1-C12直链、支链烃；或C3-C5的环烷烃)进行羟醛缩合反应制得(1975年USP3929768已公开)。反应中原料(II)与环己基甲醛投料的克分子比为1∶1-10。反应是按专业人员已知的合适的溶剂如醚类(如二氧六环、二异丙醚)，酯类(如乙酸乙酯、醋酸甲酯)，卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷)，硝基烷烃类(如硝基甲烷、硝基丙烷)，或没有溶剂直接用催化量或更大量的酸如盐酸、硫酸、高氯酸、四氟硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸即作溶剂又作催化剂。反应采用50％-70％的高氯酸作催化剂，原料(II)与催化剂用量的克分子比为1∶1-10。在0-50℃的温度下，反应时间为2-10小时获得。在一般情况下，原料(II)与环己基甲醛进行反应得到得差向异构体的混合物，在这种情况下，通过以下适当的改变反应条件或控制反应进行的程度，获得特定的差向异构体R。为了制备R-差向异构体(I)，可优选下列条件如原料(II)与环己基甲醛投料的克分子比为1∶6，反应溶剂选择卤代烃(优选为三氯甲烷)或硝基烷烃(优选为硝基甲烷)，采用70％的高氯酸作催化剂，原料(II)与催化剂用量的克分子比优选为1∶3。反应温度为25-35℃，反应时间为4-6小时。所得环索奈德(I)的R/S≥98.5/1.5。专利技术的技术效果1、本专利技术方法为不对称合成，所得环索奈德产品R/S≥98.5/1.5，符合药用标准。2、本专利技术方法所得的产品收率为80％。当然，上面的方法说明和下面的实施例仅是示例性和说明性的，其保护不局限于此。具体实施例方式实施例在安装有搅拌的250ml三口瓶中，投入孕-1，4-二烯-3，20-二酮，16，17--11-羟基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)-，即式(II)的原料10g(0.021mol)和硝基甲烷50ml，搅拌下成混悬体，滴加70％的高氯酸5.3ml(0.0616mol)，后滴加环己基甲醛15ml(0.126mol)，室温反应2-10小时，滴入5％的碳酸钾水溶液200ml，致溶液呈中性，得油状固体，倾除滤液，将所得油状固体加入乙醇约30ml溶解后旋转蒸干，收集固体。得环索奈德产品(I)约8.8g，其差向异构体比R/S＝98.5/1.5。总收率约80％。权利要求1.一种药用级环索奈德(I)的制备方法，该方法的特征是用式(II)所示的原料分散于溶剂中，在催化剂的作用下与环己基甲醛进行醛交换反应而得到。式I所示环索奈德的结构 式II所示原料的结构 式II中，R表示C1-C12的直链、支链烃，或C3-C5的环烷烃。2.根据权利要求1的方法，其特征在于起始原料(II)与环己基甲醛投料的克分子比为1∶1-10，优选为1∶6。3.根据权利要求1的方法，其特征在于反应溶剂为醚类(如二氧六环、二异丙醚)，酯类(如乙酸乙酯、醋酸甲酯)，卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷)，硝基烷烃类(如硝基甲烷、硝基丙烷)，或没有溶剂直接用催化量或更大量的酸三氯甲烷、硝基甲烷。4.根据权利要求1的方法，其特征在于反应的催化剂是不同浓度的酸，如盐酸、硫酸、高氯酸、四氟硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。优选的催化剂是70％的高氯酸。5.根据权利要求4的方法，其特征在于70％的高氯酸作催化剂，原料(II)与催化剂用量的克分子比为1∶1-10。优选为1∶3。6.根据权利要求1的方法，其特征在于反应的温度为0-50℃，优选25-35℃。反应时间为2-10小时，优选为6小时。7.根据权利要求1的方法，得到药用级环索奈德(I)的差向异构体比值(R/S)是大于或等于98.5∶1.5(即R/S≥98.5/1.5)。8.根据权利要求1的方法，所得到的药用级环索奈德作为药物活性成分的用途。全文摘要本专利技术的目的在于提供一种药用级环索奈德的新的制备方法，该方法的特征在于，用原料式(II)所示的化合物在催化剂的作用下与环己基甲醛进行醛交换反应，能最大限度的获得特定差向异构体(R)，即环索奈德。文档编号A61K31/58GK1626546SQ200410056110公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月12日 优先权日2004年8月12日专利技术者彭瑞娟, 赖开智 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用级环索奈德（Ⅰ）的制备方法，该方法的特征是用式（Ⅱ）所示的原料分散于溶剂中，在催化剂的作用下与环己基甲醛进行醛交换反应而得到。式Ⅰ所示环索奈德的结构：＊＊＊（Ⅰ）式Ⅱ所示原料的结构：＊＊＊（Ⅱ ）式Ⅱ中，Ｒ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］的直链、支链烃，或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］的环烷烃。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭瑞娟，赖开智，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]