环索奈德气雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种环索奈德气雾剂。它由下列质量百分配比的成分组成：环索奈德：０．０７％～０．９０％、助溶剂和／或潜溶剂：０％～２０％、表面活性剂：０％～２％、抛射剂：７７．１３％～９９．９０％。本发明专利技术气雾剂可以是溶液型气雾剂或混悬型气雾剂。本发明专利技术气雾剂见效快、疗效好、服用方便和不良反应少，制备方法简便，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂，具体涉及。
技术介绍
药用气雾剂系统由阀门、容器、内容物(包括药物、附加剂、抛. 射剂等)组成的压力包装，当阀门打开时，内容物以预定压力、按控制的方式释放。控制释放的方式包括定量和非定量。1956年，Riker 等首次应用定量阀门并推出了吸入用气雾剂，充分发挥了该剂型的优 点。定量气雾剂多用于吸入后起全身或局部治疗作用，其剂型包括溶 液型气雾剂和混悬型气雾剂。用于呼吸系统疾病治疗的气雾剂由于装 置、处方、制备工艺等方面的制约，通常在施药后，仅有20%的药物 能够达到肺深部，大部分药物沉积在口腔咽喉等部位，导致局部副反. 应严重，或可能通过吞咽进入胃肠道，继进而进入体循环，引发全身 性副反应。吸入性皮质内固醇作为治疗哮喘的基础药物，它通过减少肺部和 气道内部炎症(潜在的疾病诱因)来发挥作用。环索奈德是一种新型皮质内固醇，具有新型释放和分布的特性， 能够减轻肺部疾病的炎症。环索奈德气雾剂可改善严重哮喘病人的生 活质量。它以非活性形式给药，被气道的内源性酯酶活化，到达肺部. 后，转化成活性成分； 一旦被活化，环索奈德就表现出很高的局部抗 炎活性。与目前销售的其它吸入皮质激素相比，具有见效快，疗效好和长效的特点，每天一次使用方便，给药时间不受限制(可早上或晚 上给药)，局部不良反应(例如发音困难和口腔念珠菌病)的发生率 低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计见 效快、疗效好、服用方便和不良反应少的环索奈德气雾剂。本专利技术提供了一种环索奈德气雾剂。它由下列质量百分配比的成 分组成环索奈德0.07%~0.90%助溶剂和/或潜溶剂0% 20% 表面活性剂0%~2%抛射剂77.13% 99.90% 。本专利技术气雾剂可以是溶液型气雾剂或混悬型气雾剂；优选溶液型 气雾剂。在本专利技术溶液型(和)或混悬型环索奈德气雾剂中，环索奈德含 量为0.07%~0.90% (w/w)，优选0.12% 0.70°/0 (w/w)，更加优选 0.12%~0.40% (w/w)。本专利技术所述助溶剂和/或潜溶剂可以选择醇类，如无水乙醇，异 丙醇等，优选无水乙醇。助溶剂和/或潜溶剂含量为0%~20% (w/w)， 优选1% 10% (w/w)，更加优选2% 8% (w/w)。本专利技术所述表面活性剂可选择阴离子表面活性剂如油酸，也可选择两性离子表面活性剂如卵磷脂，也可选择非离子表面活性剂如泊洛沙姆(Poloxamer)，优选油酸。表面活性剂含量为0% 2% (w/w)， 优选0.01% 1% (w/w)，更加优选0.01%~0.5% (w/w)。本专利技术所述抛射剂为氟代烷烃(HFA)，抛射剂可以是单一一种 如l， 1， 1， 2-四氟乙烷(HFA134a); 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3-七氟丙 烷(HFA227)。也可以是抛射剂HFA134a和HFA227的混合物。 本专利技术的另一目的是提供了环索奈德气雾剂的制备方法。 溶液型环索奈德气雾剂，可采用一步加压罐装法或两步加压罐装 法或冷灌法。优选一步加压罐装法或两步加压罐装法，更加优选两步 加压罐装法。溶液型两步加压罐装法按照处方量将除抛射剂外的主药和辅料 混合并搅拌形成溶液，将该溶液定量注入未封口的气雾剂瓶中，将定 量阀门抓封于瓶口。之后将抛射剂通过加压灌装定量灌装入气雾剂 瓶。溶液型一步加压罐装法按照处方量将主药，辅料，抛射剂加入 密闭容器中，加入抛射剂，搅拌使之形成溶液，将上述混合溶液通过 加压灌装定量灌装入已抓封好的气雾剂瓶。混悬型环索奈德气雾剂，可采用一步加压罐装法或冷灌法。优选 一步加压罐装法。混悬型一步加压罐装法按照处方量将主药，辅料，抛射剂加入 密闭容器中，加入抛射剂，搅拌使之形成溶液或均匀的混悬液，将上 述均匀的混悬液通过加压灌装定量灌装入已抓封好的气雾剂瓶。本专利技术的混悬性气雾剂中，环索奈德的粒度分布为100%的环索奈德 颗粒粒径在0um-15pm范围内，其中99y。的环索奈德颗粒粒径在0y m-10um范围内、95。/。的环索奈德颗粒粒径在0nm-5iim范围内。为 达到这样的粒度分布，环索奈德原料药可以用气流粉碎机粉碎进行微 粉化处理。环索奈德通过表面溶剂化处理，溶剂选用水，正己烷，环 己烷等，表面活性剂可以溶解在这些溶剂中，而环索奈德在这些溶剂 中不溶解。表面溶剂化过程是将表面活性剂溶于溶剂中，将微粉化的 环索奈德充分分散于溶剂中；或将微粉化的环索奈德充分分散于纯溶 剂中。再将溶剂除去，除去溶剂的方式可选用喷雾干燥，减压干燥等。加压灌装时的选取合适的压縮空气压力以保证含抛射剂的溶液 或混悬液注入容器时的压力大于或等于40bar (4MPa)。喷雾罐上的触动器为带有计数器的触动器。触动器喷雾孔的直径 通常选用0.1 0.6毫米。理论上，喷雾孔直径越小，喷雾的初速度越 小，惯性越小，在咽喉部被截留的越少。但喷雾孔直径过小易于导致 喷雾孔堵塞，即使是溶液型的气雾剂，喷雾后残留药物也容易堵塞喷 雾孔。但是，本专利技术人经过多次试验，例如，当选用0.2毫米的喷雾 孔时，发现非常容易被堵塞；选用0.3毫米的喷雾孔，虽然连续喷雾 未发现喷雾孔堵塞现象，但当两次喷雾之间间隔一段时间后，喷雾孔 出现堵塞现象；选用0.4毫米的喷雾孔未出现喷雾孔堵塞。因此，在 经过试验后，本专利技术选用触动器喷雾孔直径0.3-0.6毫米，优选 0.35~0.5毫米，更优选0.4毫米。因环索奈德在肺内活化，因此几乎没有全身作用，治疗极少引起不良事件，也未影响血浆皮质醇水平。环索奈德对下丘脑-垂体-肾上 腺轴(HPA轴)的影响显著性较低，由此提示其具有更好的安全性。 本专利技术气雾剂见效快、疗效好、服用方便和不良反应少，制备方法简 便，有较大的应用价值。具体实施例方式<table>table see original document page 9</column></row><table>按照处方量将环索奈德，卵磷脂，无水乙醇混合并搅拌形成溶液，将该溶液定量注入未封口的气雾剂瓶中，将50pl定量阀门抓封于瓶口。 之后将抛射剂HFA 134a通过加压灌装定量灌装入气雾剂瓶。安装喷 孔直径为0.4mm的触动器。每喷喷量59.63mg，每喷主药量IOO.O呢。实施例2<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>按照处方量将环索奈德，油酸，无水乙醇，抛射剂134a混合并搅拌 形成溶液，将该溶液通过加压灌装定量灌入己将63^1定量阀抓封好 的气雾剂瓶中。安装喷孔直径为0.4mm的触动器。每喷喷量76.44mg， 每喷主药量94.5吗。实施例3<table>table see original document page 10</column></row><table>按照处方量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环索奈德气雾剂，其特征在于它由下列质量百分配比的成分组成：　环索奈德：０．０７％～０．９０％　助溶剂和／或潜溶剂：０％～２０％　表面活性剂：０％～２％　抛射剂：７７．１３％～９９．９０％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张凯，王晓飞，
申请(专利权)人：上海复星普适医药科技有限公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]